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\usepackage[style=numeric, sorting=none,backend=biber]{biblatex}
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\addbibresource{refs.bib}
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\title{Graph Rewriting and NMR Spectroscopy in Chemical Reaction Network Modelling}
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\author{Kilian Seng}
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\date{\today}
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\begin{document}
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\begin{titlepage}
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\maketitle
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\end{titlepage}
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\tableofcontents
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\newpage
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\section{Einleitung}
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\section{Theoretische Grundlagen}
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\subsection{Graphen Theorie}
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Die Graphen Theorie befasst sich mit dem Abbilden von Netzwerken und Entitätenbeziehungen. Dabei werden die Netzwerkteilnehmer und Entitäten als Menge von Knoten ($V$) und ihre Verbindungen oder Beziehungen als Menge von Kanten ($E$) abstrahiert. Ein Knoten $v$ ist dabei ein Element der Menge $V$ und eine Kante ein Element der Teilmenge $E \subseteq P_{2}(V)$ Das Tupel $(u,v)$ aus zwei Knoten u und v, mit $u,v \in V$ ist ein Element der Menge $(u,v) \in E$. Ein einfacher Graph ($G$) besteht aus einer Menge von Knoten und Kanten $G = (V, E)$ \cite{bender2006foundations}. Bei einem gerichteten Graph gilt dabei, dass die Kante von Knoten u zu Knoten v gerichtet verläuft. Es gilt $(u,v) \neq (v,u)$, weshalb beide in der Menge von Kanten vorkommen können. In einem ungerichteten Graphen gilt, dass die beiden Tupel dieselbe Kante beschreiben. Es gilt also $(u,v) = (v,u)$. Ein Multigraph ist darüber definiert, dass anders als in einem einfachen Graphen, eine identische Kante mehrmals enthalten ist. Die Kanten sind also keine Menge. Die beiden Kannten haben dann die selbe Repräsentation $(u,v)\stackrel{r}{=}(u,v)$, aber sind nicht die gleiche Kante $(u,v) \neq (u,v)$. Es besteht auch die Möglichkeit, dass eine Kante von einem Knoten zu sich selber führt, also $(v,v)$, was als Schleife bezeichnet wird. Sowohl gerichtete, als auch ungerichtete Graphen können gelabelt sein. Sie werden dann als gelabelter Graph bezeichnet. Dabei lässt sich zwischen Kanten und Knotenlabeln unterscheiden. Für Kantenlabel (\ref{edgelabel}) und Knotenlabel (\ref{verticelabel}) gilt, das Label muss einzigartig sein.
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\begin{equation} \label{edgelabel}
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\forall e,f \in E: label(e) = label(f) \implies e = f
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\end{equation}
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\begin{equation} \label{verticelabel}
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\forall u,v \in V: label(u) = label(v) \implies u = v
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\end{equation}
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\subsubsection{Das chemische Molekül als nicht einzigartig gelabelter Graph}
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Ein chemisches Molekül bestehend aus kovalenten Bindungen kann dabei als ein ungerichteter Graph betrachtet werden. Dabei können die Kanten nach den Bindungstypen: einfach, doppelt, dreifach, vierfach und aromatisch gelabelt werden. Die Knoten können nach dem Elementtyp und mit der Elementarladung gelabelt werden. Im Gegensatz zu einem gelabelten Graphen sind diese Label aber nicht einzigartig. Es ist möglich das Kantenlabel Beispielsweise einer Doppelbindung durch zwei Einfachbindungen zwischen den selben Knoten zu ersetzten. Diese Darstellung kann aber keine aromatischen Bindungen repräsentieren. Etwaige sterische Informationen sind dabei mit einem Graphen nicht darstellbar. Um chemische Operationen auf Graphen zu realisieren, muss analysiert werden, ob die verfügbaren Graphen alle Voraussetzungen für die Reaktion erfüllen, also die an der Reaktion beteiligten Atome auch in der richtigen Molekülstruktur vorliegen. Dafür müssen Monomorphismen gefunden werden.
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\subsubsection{Morphismen}
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Für die Definition der Morphismen \cite{andersenphd} nehmen wir an es liegen zwei einfach, ungerichtete Graphen $G = (V_{G}, E_{G})$ und $H = (V_{H}, E_{H})$ vor. Ein Graphmorphismus $m: G \rightarrow H$ ist dann eine Abbildung von $G$ nach $H$. In dieser Abbildung müssen alle Knoten und Kanten in $G$ auch eine Abbildung in $H$ haben. Also gilt: Wenn $e = (u,v) \in E_{G} \implies \exists m(e) = (m(u),m(v)) \in E_{H}$. Die Abbildung muss aber nicht injektiv sein. Ein Beispiel für einen Morphismus, der kein Monomorphismus ist, ist wenn der Graph $G$ aus zwei verbundenen Knoten besteht und der Graph $H$ aus einem Knoten mit einer Schleife besteht (Abbildung \ref{morphisms}). Die Kante kann zwischen beiden Graphen Injektiv abgebildet werden, aber beide Knoten aus Graph $G$ werden auf den selben Knoten in Graph $H$ abgebildet.
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Der Monomorphismus ist ein Morphismus, bei dem alle Knoten in $H$ nur von einem Knoten in $G$ abgebildet werden. Die Abbildung muss Injektiv sein. Es gilt: $\forall u,v \in V_{G}, u \neq v \implies m(u) \neq m(v)$. Ein Beispiel für einen Monomorphismus, der aber kein Subgraph Isomorphismus ist, ist wenn der Graph $G$ aus drei in Reihe verbundenen Knoten besteht und der Graph $H$ aus drei Knoten besteht, die alle untereinander verbunden sind. Dadurch würde zwischen Knoten, die Teil der Abbildung sind eine Kante bestehen, die wiederum nicht abgebildet wird. Der Isomorphismus ist ein Monomorphismus, bei dem zwischen allen abgebildeten Knoten keine nicht abgebildeten Kanten bestehen. Es gilt: $(u,v) \in E_{G} \iff (m(u), m(v)) \in E_{H}$. Ein Beispiel für einen Subgraph Isomorphismus, der kein Isomorphismus ist, ist wenn ein Graph $G$ aus drei linear verbundenen Knoten besteht und Graph $H$ aus einem Graphen mit vier Knoten besteht,wobei drei linear verbunden sind und der letzte beliebig mit den drei anderen verbunden ist. Der Isomorphismus is ein subgraph Isomorphismus, bei dem alle Knoten und Kanten jeweils genau einen Knoten und eine Kante haben auf den sie abgebildet werden können. Die Abbildung ist also bijektiv.
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\begin{figure} [h]
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\includegraphics[width=\textwidth]{morphismen.png}
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\caption{Beispiele der Morphismen dargestellt als rote Pfeile. (a) Ein Morphismus, der kein Monomorphismus ist, (b) ein Monomorphismus, der kein Subgraph Isomorphismus ist, (c) ein Subgraph Isomorphismus, der kein Isomorphismus ist und (d) ein Isomorphismus. \cite{andersenphd}. }
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\label{morphisms}
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\end{figure}
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Um
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\subsubsection{Zyklen}
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\subsubsection{Graphtransformation}
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\subsubsection{Gerichteter Multi Hypergraph}
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Ein gerichteter Multi Hypergraph $\mathcal{H} = (V,E)$ ist ein Tupel. Dabei ist $V$ eine Menge von Knoten und $E$ eine Menge von gerichteten Hyperkanten. Eine Hyperkante $e \in E$ ist selber ein Tupel $ e = (U, W)$ aus einer Multimenge von Startknoten (tail) $U$ und einer Multimenge von Zielknoten (head) $W$. Beide Multimengen enthalten ausschließlich Knoten und sind daher Teilmengen der Menge von Knoten $U,W \subseteq V$ \cite{andersenhyperflow}.
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\subsection{NMR-Spektroskopie}
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\subsubsection{Spektren}
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Um die im Hypergraphen entwickelten organischen Moleküle zu untersuchen eignet sich NMR-Spektroskopie. Für die Erklärung der Grundlagen der NMR-Spektroskopie wurde das Lehrbuch Organische Chemie von Peter Vollhardt \cite{ocwiley} verwendet. Spektroskopie (lat. Erscheinung, Sichtbarwerden) befasst sich mit der Darstellung realer Eigenschaften durch eine Auftragung einer kontinuierlichen oder kleinschrittig gestaffelten Größe gegen die Intensität. In der organischen Chemie werden vor allem vier Spektroskopie Typen verwendet. Als kleinschrittig gestaffeltes Spektrum die Massenspektroskopie, bei der ein Molekül in kleinere geladene Fragmente geteilt wird. Diese Fragmente können über ein ganzzahliges Masse-Ladungs-Verhältnis und ihre Häufigkeit Charakterisiert werden. Zerstörungsfrei hingegen sind die kontinuierlichen, auf elektromagnetischen Wellen basierenden Absorptions- oder Resonanzspektren. Die verbreitetsten Resonanzspektren sind dabei UV/Vis und Infrarot. Die verwendeten Elektromagnetische Strahlung ist dabei im UV/Vis (200 - 800 nm) und Infrarot (800 nm - 1 mm). Die meist verbreitetste Spektroskopie hingegen ist die Kern-Magnet-Resonanz-Spektroskopie (Nucleus-Magnetic-Resonance, kurz NMR-Spektroskopie). UV-Resonanzspektroskopie ist möglich, wobei die Menge von Molekülen, die dafür verwendbar sind, sehr gering ist. Die elektromagnetischen Wellen für NMR sind im Radiowellenbereich (über 100 mm) \cite{ocwiley}.
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\subsubsection{Kernspin}
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Die im Atomkern befindlichen Neutronen und Protonen können sich in einem von zwei für NMR relevanten Zuständen befinden. Dem Kernspin in $\alpha$ oder $\beta$ Konfiguration. Dieser Kernspin ist keine Visuelle Rotation, hat aber die Eigenschaft, wie Ladung in Bewegung, ein Magnetfeld zu erzeugen. Die verschiedenen Zustände unterscheiden sich dabei in der theoretischen Drehrichtung und damit auch in der Richtung des induzierten Magnetfeldes. Unter normalen Umständen treten beide Konfigurationen im Verhältnis 1:1 auf. Durch das induzierte Magnetfeld kann ein entgegen gerichtetes, externes Magnetfeld diese Konfiguration energetisch hindern. Dadurch befinden sich deutlich weniger Kerne in diesem Zustand. Die Temperatur der Teilchen erlaubt jedoch einen Wechsel Abhängig vom Energieunterschied. Es ist ebenfalls möglich diesen Konfigurationswechsel durch Radiowellen einer zu dem Kern gehörigen Charakteristischen Wellenlänge zu erzwingen, wobei die Rückänderung der Konfiguration, auch Relaxation genannt, nach kurzer Zeit eintritt. Diese Relaxation emittiert dabei eine für den Kern charakteristische Wellenlänge. Sowohl die absorbierte, als auch die emittiert Wellenlänge hängen von der Energiedifferenz der beiden Konfigurationen ab, welche wiederum von der Umgebung des Kerns, aber auch von dem angelegten Magnetfeld abhängen. Die Frequenz der Strahlung ist dabei linear proportional zur Stärke des Magnetfeld.
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\subsubsection{NMR aktive Kerne}
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Da für NMR-Spektren der Kernspin nötig ist, kann es nur für Spektren verwendet werden, die Kernresonanz aufweisen. Das sind alle Kerne, die keine gerade Menge von Protonen und gerade Menge von Neutronen haben. Für die organische Chemie besonders wichtige Kerne sind in Tabelle \ref{tabelleisotope} aufgeführt. Für Wasserstoff ist dabei $^{1}$H besonders gut geeignet. Es tritt mit hoher Häufigkeit von 99,985 $\%$ auf und hat mit einer ungefähren Resonanzfrequenz von 300 MHz eine deutlich verschiedene Frequenz zu dem mit 0.015 $\%$ sehr seltenen $^{2}$H (D Deuterium), welches bei etwa 45.7 MHz resoniert. Bei Stickstoff bietet sich das Isotop $^{14}$N ebenso gut wie Deuterium an. Für Kohlenstoff ist $^{12}$C mit relativer Häufigkeit von 98,89 $\%$ nicht geeignet, da es 6 Neutronen und 6 Protonen hat und darum nicht NMR aktiv ist. Darum wird das deutlich seltenere $^{13}$C für NMR Spektren verwendet. Für Sauerstoff ist $^{17}$O die einzige Option, wobei die relative Häufigkeit mit 0.037 $\%$ noch geringer ist.
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\begin{table}[htb]
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\caption{Tabelle der chemischen Isotope, der in der organischen Chemie relevanten Elemente, mit natürlicher Relativer Häufigkeit und ob sie NMR aktiv sind \cite{ocwiley}.}
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\begin{center}
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\begin{tabular}{ |c|c|c|c| }
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\label{tabelleisotope}
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Isotop N & Protonen/Neutronen & NMR-Aktivität & Natürliche Häufigkeit in $\%$ \\
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\hline
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$^{1}$H & 1/0 & Ja & 99.985 \\
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$^{2}$H (D) & 1/1 & Ja & 0.0015 \\
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$^{3}$H (T) & 1/2 & Ja & 0 \\
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$^{12}$C & 6/6 & Nein & 98.89 \\
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$^{13}$C & 6/7 & Ja & 1.11 \\
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$^{14}$N & 7/7 & Ja & 99.63 \\
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$^{15}$N & 7/8 & Ja & 0.37 \\
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$^{16}$O & 8/8 & Nein & 99.759 \\
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$^{17}$O & 8/9 & Ja & 0.037 \\
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$^{18}$O & 8/10 & Nein & 0.037 \\
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\hline
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\end{tabular}
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\end{center}
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\end{table}
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\subsubsection{NMR-Spektrometer}
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Um ein NMR Spektrum aufzunehmen, werden wenige Milligramm der zu untersuchenden Probe in 0.3 bis 0.5 mL Lösungsmittel aufgelöst. Das Lösungsmittel selbst sollte dabei möglichst wenig der zu untersuchenden Kerne enthalten. Bei Wasserstoff wir zum Beispiel ein Deuteriertes Lösungsmittel verwendet. Die Lösung wird in ein elektrisch induziertes Magnetfeld eingebracht \ref{nmrdevice}. Ein Radiofrequenzpulsgenerator sendet einen kurzen Impuls an Radiowellen in die Probe, der das gesamte zu untersuchende Spektrum umfasst. Diese Radiowellen treffen auf die Röhre, wobei ein überwiegender Teil nicht absorbiert wird. Die absorbierten Radiowellen regen die Kernspins an, welche nach einander relaxieren. Die dabei emittierten Radiowellen werden in alle Richtungen abgestrahlt und von einem Radiofrequenzdetektor gemessen. Dieser ist orthogonal zum Radiofrequenzpulsgenerator positioniert, damit möglichst keine der durchgehenden Strahlung direkt auf den Detektor trifft. Der Radiofrequenzdetektor misst eine gedämpfte Schwingung mit verschiedenen Frequenzen. Diese Frequenzen können mit der Fouriertransformation von einem zeitabhängigen Oszillationsspektrum zu einem frequenzabhängigen Peakspektrum umgerechnet werden.
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\begin{figure} [h]
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\includegraphics[width=\textwidth]{nmrdevice.jpg}
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\caption{Schematischer Aufbau eines NMR-Spektrometers \cite{ocwiley}. }
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\label{nmrdevice}
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\end{figure}
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\subsubsection{Chemische Verschiebung}
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Da die Rotation des geladenen Atomkerns ein Magnetfeld induziert liegt nahe, dass die Bewegung von Elektronen ebenfalls zu einer solchen Induktion führt. Dieses ist nach der Lenz'schen Regel dem induzierenden Magnetfeld entgegen gerichtet. Dadurch lässt sich sagen, dass bei Kernen mit hoher umliegender Elektronen dichte ein schwächeres effektives Feld anliegt. Um diesen Kern anzuregen, wird eine geringere Frequenz benötigt.
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Da diese Frequenz zwar für den Kern charakteristisch ist, aber mit dem angelegten Magnetfeld variiert, wird ein interner Standard verwendet. Für Wasserstoff und Kohlenstoff Spektren ist dieser Tetramethylsilan (TMS (CH$_{3}$)$_{4}$Si). Die Frequenz $\nu$ wird daher als Differenz zu der Frequenz dieses Internen Standard $\nu_{TMS}$ betrachtet. Da aber die Differenz eines Kerns zum internen Standard proportional zur Feldstärke zunimmt, wird die Differenz durch die Frequenz des Spektrometers $\nu_{0}$ geteilt um die chemische Verschiebung $\delta$ in ppm zu erhalten \ref{eqppm}.
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\begin{equation} \label{eqppm}
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\delta[ppm] = \frac{\nu[Hz] - \nu_{TMS}[Hz]}{\nu_{0}[MHz]}
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\end{equation}
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Kerne, bei denen die gleiche Elektronendichte vorliegt, haben das gleich starke effektive Magnetfeld, absorbieren die gleiche Wellenlänge und ihre Peaks liegen somit im entstehenden Spektrum bei der gleichen ppm Zahl. Sie werden darum als chemisch Äquivalent bezeichnet. Um zu bestimmen, ob zwei Kerne in einem Molekül chemisch Äquivalent zueinander sind, müssen beide Kerne durch Symmetrieoperationen, wie Rotationen um Einfachbindungen oder Spiegelungen aufeinander abzubilden sein.
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\subsubsection{Multiplett Aufspaltung}
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\begin{table}[htb]
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\caption{Table of relative peak intensity in multiplets, by number of neighboring chemically equivalent hydrogen cores \cite{ocwiley}.}
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\begin{center}
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\begin{tabular}{ |c|c|c| }
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\label{tablepeakheight}
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equivalent hydrogen N & multiplet name & relative intensity \\
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\hline
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0 & singlet (s) & 1 \\
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1 & duplet (d) & 1 : 1 \\
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2 & triplet (t) & 1 : 2 : 1 \\
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3 & quartet (q) & 1 : 3 : 3 : 1 \\
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4 & quintet (quin) & 1 : 4 : 6 : 4 : 1 \\
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5 & sextet & 1 : 5 : 10 : 10 : 5 : 1 \\
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6 & septet & 1 : 6 : 15 : 20 : 15 : 6 : 1 \\
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\hline
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\end{tabular}
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\end{center}
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\end{table}
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\section{Methoden}
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\subsection{M\o{}d}
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\subsection{ORCA}
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\cite{ORCA}
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\section{Ergebnisse}
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\subsubsection{M\o{}d}
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\newpage
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\printbibliography
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\end{document} |