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kilian
2026-10-28 15:04:37 +01:00
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Report/Masterarbeit_Kilian_Seng.tex
+186 -142
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\lstset{style=mystyle}
\def\@makechapterhead#1{%
\vspace*{10\p@}%
% {\parindent \z@ \centering \reset@font
@@ -114,8 +141,6 @@
\large{Bielefeld University}\\
\large{Faculty of Technology }\\
\includegraphics[width=0.5\textwidth]{logounibielefeld.png}
\vspace{3cm}
@@ -124,10 +149,10 @@
\vspace{0.4 cm}
\LARGE{{\bf \textcolor{black}{Graph Transformationen und NMR Spektroskopie in Chemischen Reaktions Netzwerken}} }
\LARGE{{\bf \textcolor{black}{[Graph Transformationen und NMR Spektroskopie in Chemischen Reaktions Netzwerken]}} }
\vspace{2.5cm}
\Large{Master Thesis} % \Large{Bachelorarbeit}
\Large{Masterarbeit} % \Large{Bachelorarbeit}
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@@ -186,7 +211,7 @@
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@@ -195,24 +220,28 @@
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%%==================================================================================
\chapter{Abstract}
Cheminformatic has established as a valuable tool in the development and analysis of large chemical networks. Opening the possibility to tackle systemsizes that would not be feasable for a human researcher. The possibilities both for the development of reactions aswell as the the selection and verification of large reaction networks are presented in this thesis.
\chapter{Einleitung}
\section{Einleitung: ILP und Graphtransformation}
Die Chemieinformatik ist ein aufstrebendes Forschungsfeld, das zum Ziel hat die Beschränkungen der Chemischen Industrie mit der Rechenstärke der Informatik anzugehen. So sollen neue Reaktion und Moleküle entwickelt, bestehende Prozesse optimiert und Eigenschaften analysiert werden. Diese Arbeit thematisiert eine Möglichkeit chemische Reaktionen näher zu analysieren und auf Basis dessen einen Prozess zu optimieren.
\section{ILP und Graphtransformation}
Das Ziel bei der Synthese chemischer Moleküle ist die Maximierung der Ausbeute und die Minimierung des nötigen Aufwands. Bekannte Reaktionen können dabei auf eine Vielzahl von Startmolekülen angewandt werden. Aber auch für ein gewähltes Startmolekül ist sowohl in der Auswahl der verwendeten Reaktionen, als auch der gewählten Reihenfolge, große Varianz möglich. Um aus diesem Netzwerk an Reaktionen eine optimale Syntheseplanung zu entwickeln eignet sich das Integer Linear Programming (ILP). Dabei werden alle über die einzelnen Reaktionsschritte bekannten Informationen in einem Reaktionsnetzwerk zusammengefasst. Zu den geeigneten Informationen zählen bevorzugte Stoichiometrien, Energiebarrieren oder Kosten für Katalysatoren und Reaktanten. All diese Informationen können mittels ILP gewichtet zu einem geeigneten Syntheseplan optimiert werden \cite{ilpmot}. Es ist dabei möglich das Reaktionsnetzwerk ausschließlich mit festen Reaktionen zusammenzusetzen. In der Chemie werden Reaktionen aber meistens für Kategorien von Molekülen mit bestimmten Eigenschaften angegeben. Dabei kann das vorliegen einer funktionellen Gruppe oder spezieller Bindungs- und Atomkonfigurationen entscheidend sein, ob eine Reaktion auf die Edukte anwendbar ist und welche Produkte zu erwarten sind. Diese Entscheidung kann bei kleinen Reaktionsnetzwerken händisch durchgeführt werden, steigt in ihrem Aufwand aber schnell an. Eine zeitsparende Alternative ist die Entwicklung des Reaktionsnetzwerks durch Graphtransformationen. Dabei werden Moleküle als Graphen und chemische Reaktionen als Graphentransformation abstrahiert \cite{andersenhyperflow}. So sind Reaktionsnetzwerke mit mehr Reaktionstypen, sowie mehr und größere Moleküle möglich.
\section{Einleitung: NMR-Spektroskopie}
\section{NMR-Spektroskopie}
NMR Spektroskopie ist die eine der wichtigsten chemischen Werkzeuge zur Strukturaufklärung unbekannter Moleküle. Die Spektren sind dabei charakteristisch für eine Struktur, und ermöglichen so eine Bestätigung des Erfolgs einer geplanten Synthese zu. Über die vorliegenden Zusammenhänge ist zudem auch eine weitgehende Analyse der Nachbarschaftsbeziehungen in unbekannten Molekülen möglich. Diese Analyse wird meistens mit weiteren Methoden kombiniert, wobei die verschiedenen NMR-Typen einen wesentlichen Anteil ausmachen \cite{ocwiley}. Insbesondere in Artikeln über die Synthese neuer Moleküle wird so meistens das NMR-Spektrum angegeben, um eine externe Verifikation der Synthese durch unabhängige Chemiker verifizieren zu lassen. Auch bei der eigenen Synthese ist der Vergleich des NMR-Spektrums mit bekannten Spektren der Literatur eine zentrale Möglichkeit der Verifikation. Dieser Vergleich passiert meistens empirisch und ist zeitaufwändig, was die Automatisierung dieser Analyse nahelegt.
\section{Einleitung: Zielsetzung}
\section{Zielsetzung}
Das Ziel dieser Masterarbeit ist die Kombination des mathematischen Integer Linear Programming, der Informatischen Methode des Hypergraphen und der chemischen Methode des NMR-Spektrums. Dabei soll für bekannte Reaktionen und Moleküle ein chemisches Reaktionsnetzwerk in der Form eines Hypergraphen entwickelt werden. Für die so gefundenen Moleküle sollen NMR-Spektren bestimmt werden. Diese NMR-Spektren können dabei sowohl durch Quantenchemische Programme berechnet werden, als auch aus den Literaturangaben zu Experimentell bestimmten Spektren stammen. Diese NMR-Spektren sollen miteinander verglichen werden und ihre Ähnlichkeit, sowie ihre charakteristischen Unterschiede, quantifiziert werden. Dieser Grad der Ähnlichkeit soll anschießend genutzt werden um einen Reaktionspfad zu bestimmen, der diese Ähnlichkeit maximiert. Das angestrebte Ziel ist dabei die Automatisierung der Verifizierung unbekannter Moleküle.
\chapter{Theoretische Grundlagen}
\section{Graphen Theorie}
Die Graphen Theorie befasst sich mit dem Abbilden von Netzwerken und Entitätenbeziehungen. Dabei werden die Netzwerkteilnehmer und Entitäten als Menge von Knoten ($V$) und ihre Verbindungen oder Beziehungen als Menge von Kanten ($E$) abstrahiert. Ein Knoten $v$ ist dabei ein Element der Menge $V$ und eine Kante ein Element der Teilmenge $E \subseteq P_{2}(V)$ Das Tupel $(u,v)$ aus zwei Knoten u und v, mit $u,v \in V$ ist ein Element der Menge $(u,v) \in E$. Ein einfacher Graph ($G$) besteht aus einer Menge von Knoten und Kanten $G = (V, E)$ \cite{bender2006foundations}. Bei einem gerichteten Graph gilt dabei, dass die Kante von Knoten u zu Knoten v gerichtet verläuft. Es gilt $(u,v) \neq (v,u)$, weshalb beide in der Menge von Kanten vorkommen können. In einem ungerichteten Graphen gilt, dass die beiden Tupel dieselbe Kante beschreiben. Es gilt also $(u,v) = (v,u)$. Ein Multigraph ist darüber definiert, dass anders als in einem einfachen Graphen, eine identische Kante mehrmals enthalten ist. Die Kanten sind also keine Menge. Die beiden Kannten haben dann die selbe Repräsentation $(u,v)\stackrel{r}{=}(u,v)$, aber sind nicht die gleiche Kante $(u,v) \neq (u,v)$. Es besteht auch die Möglichkeit, dass eine Kante von einem Knoten zu sich selber führt, also $(v,v)$, was als Schleife bezeichnet wird. Sowohl gerichtete, als auch ungerichtete Graphen können gelabelt sein. Sie werden dann als gelabelter Graph bezeichnet. Dabei lässt sich zwischen Kanten und Knotenlabeln unterscheiden. Für Kantenlabel (\ref{edgelabel}) und Knotenlabel (\ref{verticelabel}) gilt, das Label muss einzigartig sein.
Die Graphen Theorie befasst sich mit dem Abbilden von Netzwerken und Entitätenbeziehungen. Dabei werden die Netzwerkteilnehmer und Entitäten als Menge von Knoten ($V$) und ihre Verbindungen oder Beziehungen als Menge von Kanten ($E$) abstrahiert. Ein Knoten $v$ ist dabei ein Element der Menge $V$ und eine Kante ein Element der Teilmenge $E \subseteq P_{2}(V)$ Das Tupel $(u,v)$ aus zwei Knoten u und v, mit $u,v \in V$ ist ein Element der Menge $(u,v) \in E$. Ein einfacher Graph ($G$) besteht aus einer Menge von Knoten und Kanten $G = (V, E)$ \cite{bender2006foundations}. Bei einem gerichteten Graph gilt dabei, dass die Kante von Knoten u zu Knoten v gerichtet verläuft. Es gilt $(u,v) \neq (v,u)$, weshalb beide in der Menge von Kanten vorkommen können. In einem ungerichteten Graphen gilt, dass die beiden Tupel dieselbe Kante beschreiben. Es gilt also $(u,v) = (v,u)$. Ein Multigraph ist darüber definiert, dass anders als in einem einfachen Graphen, eine identische Kante mehrmals enthalten ist. Die Kanten sind also keine Menge. Die beiden Kannten haben dann die selbe Repräsentation $(u,v)\stackrel{r}{=}(u,v)$, aber sind nicht die gleiche Kante $(u,v) \neq (u,v)$. Es besteht auch die Möglichkeit, dass eine Kante von einem Knoten zu sich selber führt, also $(v,v)$, was als Schleife bezeichnet wird. Sowohl gerichtete, als auch ungerichtete Graphen können gelabelt sein. Sie werden dann als gelabelter Graph bezeichnet. Dabei lässt sich zwischen Kanten und Knotenlabeln unterscheiden. Für Kantenlabel (\ref{edgelabel}) und Knotenlabel (\ref{verticelabel}) in einem klassischen Gelabelten Graphen gilt, dass jeder Knoten oder jede Kante ein Label aus der Menge der Label $\Omega$ zugeordnet haben muss.
\begin{equation} \label{edgelabel}
\forall e,f \in E: label(e) = label(f) \implies e = f
\forall e \in E: \exists label(e) \in \Omega_{E}
\end{equation}
\begin{equation} \label{verticelabel}
\forall u,v \in V: label(u) = label(v) \implies u = v
\forall v \in V: \exists label(v) \in \Omega_{V}
\end{equation}
\subsection{Das chemische Molekül als nicht einzigartig gelabelter Graph}
Ein chemisches Molekül bestehend aus kovalenten Bindungen kann dabei als ein ungerichteter Graph betrachtet werden. Dabei können die Kanten nach den Bindungstypen: einfach, doppelt, dreifach, vierfach und aromatisch gelabelt werden. Die Knoten können nach dem Elementtyp und mit der Elementarladung gelabelt werden \cite{andersenphd}. Im Gegensatz zu einem gelabelten Graphen sind diese Label nicht einzigartig. Es ist möglich das Kantenlabel Beispielsweise einer Doppelbindung durch zwei Einfachbindungen zwischen den selben Knoten zu ersetzten. Diese Darstellung kann aber keine aromatischen Bindungen repräsentieren. Etwaige sterische Informationen sind dabei mit einem Graphen nicht darstellbar. Eine Chemische Reaktion kann dabei als eine Graphen Operation beschrieben werden, welche in Kapitel \ref{chdoublepushout} näher beschrieben wird. Um zu überprüfen, ob die nötigen Funktionellen Gruppen für eine Reaktion vorhanden sind, muss ein Monomorphismus gefunden werden. Um bestimmen, ob ein erzeugtes Molekül bereits gefunden wurde, muss ein Isomorphismus gefunden werden. Beide werden in Kapitel \ref{chmophisms} definiert. Die Standard Darstellung von chemischen Molekülen als Graphen folgt dabei der Lewis Repräsentation \cite{lewisrep, ocwiley}.
Ein chemisches Molekül bestehend aus kovalenten Bindungen kann dabei als ein ungerichteter Graph $G = (V_{G}, E_{G})$ betrachtet werden. Dabei können die Kanten nach den Bindungstypen: einfach, doppelt, dreifach, vierfach und aromatisch gelabelt werden. Die Knoten können nach dem Elementtyp und mit der Elementarladung gelabelt werden \cite{andersenphd}. Im Gegensatz zu einem gelabelten Graphen sind diese Label nicht einzigartig. Es ist möglich das Kantenlabel Beispielsweise einer Doppelbindung durch zwei Einfachbindungen zwischen den selben Knoten zu ersetzten. Diese Darstellung kann aber keine aromatischen Bindungen repräsentieren. Etwaige sterische Informationen sind dabei mit einem Graphen nicht darstellbar. Eine Chemische Reaktion kann dabei als eine Graphen Operation beschrieben werden, welche in Kapitel \ref{chdoublepushout} näher beschrieben wird. Um zu überprüfen, ob die nötigen Funktionellen Gruppen für eine Reaktion vorhanden sind, muss ein Monomorphismus gefunden werden. Um bestimmen, ob ein erzeugtes Molekül bereits gefunden wurde, muss ein Isomorphismus gefunden werden. Beide werden in Kapitel \ref{chmophisms} definiert. Die Standard Darstellung von chemischen Molekülen als Graphen folgt dabei der Lewis Repräsentation \cite{lewisrep, ocwiley}.
\begin{itemize}
\item Oktettregel: in Organischen Molekülen hat Wasserstoff 2 und alle anderen Hauptgruppenelemente 8 Elektronen.
\item In Kovalenten Bindungen werden 2 mal die Bindungsstärke Elektronen verwendet. Diese zählen für beide an der Bindung beteiligten Atomen.
@@ -221,7 +250,7 @@
\item Aromatische Bindungen zählen als 1.5 Elektronen, treten aber meistens in gerader Anzahl auf.
\end{itemize}
\subsection{Morphismen} \label{chmophisms}
Die Definition der Morphismen wurde aus der Masterarbeit von Jakob Andersen entnommen \cite{andersenphd}. Es seien $G = (V_{G}, E_{G})$ und $H = (V_{H}, E_{H})$, zwei einfache, ungerichtete Graphen.
Die Definition der Morphismen wurde aus der Doktorarbeit von Jakob Andersen entnommen \cite{andersenphd}. Es seien $G = (V_{G}, E_{G})$ und $H = (V_{H}, E_{H})$, zwei einfache, ungerichtete Graphen.
\paragraph{Morphismus}
Ein Graphmorphismus $m: G \rightarrow H$ ist dann eine Abbildung von $G$ nach $H$. In dieser Abbildung müssen alle Knoten und Kanten in $G$ auch eine Abbildung in $H$ haben. Also gilt: Wenn $e = (u,v) \in E_{G} \implies \exists m(e) = (m(u),m(v)) \in E_{H}$. Die Abbildung muss aber nicht injektiv sein. Ein Beispiel für einen Morphismus, der kein Monomorphismus ist, ist wenn der Graph $G$ aus zwei verbundenen Knoten besteht und der Graph $H$ aus einem Knoten mit einer Schleife besteht (Abbildung \ref{morphisms}). Die Kante kann zwischen beiden Graphen Injektiv abgebildet werden, aber beide Knoten aus Graph $G$ werden auf den selben Knoten in Graph $H$ abgebildet.
\paragraph{Monomorphismus}
@@ -254,7 +283,7 @@
\begin{itemize}
\item die Komposition ist abgeschlossen also: $\forall m,n \in Mor(\textbf{C})$ mit \newline $m: A \rightarrow B, n: B \rightarrow C, \exists n \circ m \in Mor(\textbf{C})$ mit $n \circ m: A \rightarrow C$
\item es existiert ein Identitätsmorphismus $\text{id}_{A} \in Mor(\textbf{C}$ mit $\text{id}_{A}: A \rightarrow A$
\item die Komposition ist assoziativ also: $\forall m,n \in Mor(\textbf{C})$ mit \newline $m: A \rightarrow B, n: B \rightarrow C$ gilt $n \circ m = m \circ n$
\item die Komposition ist assoziativ also: $\forall m,n,g \in Mor(\textbf{C})$ mit \newline $m: A \rightarrow B, n: B \rightarrow C$, $g: C \rightarrow D$ gilt $(n \circ m) \circ d = n \circ (m \circ g)$
\end{itemize}
\item zwei Morphismen können den selben Start und Endgraphen haben
\end{itemize}
@@ -262,12 +291,12 @@
\paragraph{Pushout}
Bei zwei gegebenen Morphismen $g: A \rightarrow C$ und $f: A \rightarrow B$ erzeugen die Morphismen $g': B \rightarrow D$ und $f': C \rightarrow D$ genau dann ein Pushout D von f und g, wenn:
\begin{itemize}
\item die morphismen kommutativ sind: $g' \circ f = f' \circ g$
\item die Morphismen kommutativ sind: $g' \circ f = f' \circ g$
\item für alle Morphismen Paare $f'': C \rightarrow D''$ und $g'': B \rightarrow D''$ mit $f'' \circ g = g'' \circ f$ genau ein einzigartiger Morphismus $d'': D \rightarrow D''$ existiert, sodass $f'' = d'' \circ f'$ und $g'' = d'' \circ g'$
\end{itemize}
\begin{figure} [h]
\includegraphics[width=\textwidth]{pushout.png}
\caption{Beispiel für eine Gruppe mit einem Pushout D. Die Knoten $A,B,C,D,D'' \in Obj(\textbf{C})$ stellen selber Graphen dar. Die Kanten $g, g', g'',f,f',f'', d'' \in Mor(\textbf{C})$ stellen Morphismen dieser Graphen dar. \cite{andersenphd}. }
\caption{Beispiel für ein kommutatives Diagramm mit einem Pushout D. Die Knoten $A,B,C,D,D'' \in Obj(\textbf{C})$ stellen selber Graphen dar. Die Kanten $g, g', g'',f,f',f'', d'' \in Mor(\textbf{C})$ stellen Morphismen dieser Graphen dar. \cite{andersenphd}. }
\label{pushout}
\end{figure}
\paragraph{Pullback}
@@ -278,7 +307,7 @@
\end{itemize}
\begin{figure} [h]
\includegraphics[width=\textwidth]{pullback.png}
\caption{Beispiel für eine Gruppe mit einem Pullback A. Die Knoten $A,B,C,D,A'' \in Obj(\textbf{C})$ stellen selber Graphen dar. Die Kanten $g, g', g'',f,f',f'', a'' \in Mor(\textbf{C})$ stellen Morphismen dieser Graphen dar. \cite{andersenphd}. }
\caption{Beispiel für ein kommutatives Diagramm mit einem Pullback A. Die Knoten $A,B,C,D,A'' \in Obj(\textbf{C})$ stellen selber Graphen dar. Die Kanten $g, g', g'',f,f',f'', a'' \in Mor(\textbf{C})$ stellen Morphismen dieser Graphen dar. \cite{andersenphd}. }
\label{pullback}
\end{figure}
\begin{figure}
@@ -467,7 +496,7 @@
\end{itemize}
Bei Entscheidung, welcher Knoten als nächstes untersucht wird, können verschiedene Baumsuchalgorithmen verwendet werden \cite{ilp}.
\subsection{Petrinetze}
Ein Petrinetz ist ein Werkzeug zur Untersuchung der Erfüllbarkeit parallel ablaufender Prozesse. Ein Petrinetz besteht aus Knoten und Kanten. Die Knoten lassen sich dabei als Zustände $p$ und Übergänge $t$ unterteilen. Die Zustände werden dabei als Kreise und die Übergänge als Querbalken dargestellt (Abb. \ref{petrinetbase}).
Ein Petrinetz ist ein Werkzeug zur Untersuchung der Erfüllbarkeit parallel ablaufender Prozesse \cite{petri1962kommunikation}. Ein Petrinetz besteht aus Knoten und Kanten. Die Knoten lassen sich dabei als Zustände $p$ und Übergänge $t$ unterteilen. Die Zustände werden dabei als Kreise und die Übergänge als Querbalken dargestellt (Abb. \ref{petrinetbase}).
\begin{figure} [h]
\includegraphics[width=\textwidth]{Petrinet1.png}
\caption{Ein einfaches Petrinetz bestehend aus den Zuständen $p_{1}$, $p_{2}$, $p_{3}$, $p_{4}$, $p_{5}$, $p_{6}$, $p_{7}$, dargestellt als Kreise und den Übergängen $t_{1}$, $t_{2}$, $t_{3}$, $t_{4}$, $t_{5}$, $t_{6}$, dargestellt als Querbalken \cite{petrinets}.}
@@ -590,82 +619,87 @@
Die hierfür verwendeten Basisfunktionen können variieren, sind aber meistens Slater oder Gauss-Funktionen \cite{DFTORCA}.
\chapter{Methoden und Tools}
\section{Graptransformation Derivation Graph}
M\o{}d kurz für Med\O{}lDatschgerl ist ein Python basiertes Graphtransformtions Tool, welches mit dem DPO Ansatz aus Graphtransformationsregeln und aus Startgraphen und den durch Graphtransformation gefundenen neuen Graphen einen Hypergraphen definiert. Die Graphen in M\o{}d können dabei erzeugt werden indem ein SMILE-String geladen wird oder über einen GML-String definiert werden. Im folgenden wird das selbe Molekül Cyclohexan über seinen SMILE und einen GML String definiert.
\begin{verbatim}
M\o{}d kurz für Med\O{}lDatschgerl ist ein Python basiertes Graphtransformtions Tool, welches mit dem DPO Ansatz aus Graphtransformationsregeln und aus Startgraphen und den durch Graphtransformation gefundenen neuen Graphen einen Hypergraphen definiert. Die Graphen in M\o{}d können dabei erzeugt werden indem ein SMILES-String geladen wird oder über einen GML-String definiert werden. Im folgenden wird das selbe Molekül Cyclohexan über seinen SMILES und einen GML String definiert.
\begin{lstlisting}[language=Python]
cyclohexan = smiles ("C1CCCCC1")
cyclohexan = Graph.fromGMLString(
graph [
node [ id 0 label "C" ]
node [ id 1 label "H" ]
node [ id 2 label "C" ]
node [ id 3 label "H" ]
node [ id 4 label "C" ]
node [ id 5 label "H" ]
node [ id 6 label "C" ]
node [ id 7 label "H" ]
node [ id 8 label "C" ]
node [ id 9 label "H" ]
node [ id 10 label "C" ]
node [ id 11 label "H" ]
edge [ source 0 target 1 label "-" ]
edge [ source 0 target 2 label "-" ]
edge [ source 2 target 3 label "-" ]
edge [ source 2 target 4 label "-" ]
edge [ source 4 target 5 label "-" ]
edge [ source 4 target 6 label "-" ]
edge [ source 6 target 7 label "-" ]
edge [ source 6 target 8 label "-" ]
edge [ source 8 target 9 label "-" ]
edge [ source 8 target 10 label "-" ]
edge [ source 10 target 11 label "-" ]
edge [ source 10 target 0 label "-" ]
], name = "Cyclohexan)
\end{verbatim}
Wenngleich die Definition des Moleküls als String deutlich einfacher ist, erlaubt der GML String die Definition nicht chemischer Graphen und auch von Molekülzuständen, die keinen SMILE String zugeordnet haben. Eine Regel kann nur über einen GML String definiert werden. Für eine Regel müssen dabei linke und rechte Seite sowie der Kontext angegeben werden. Um zum Beispiel den Ring des Cyclohexans aufzuspalten um n-Hexan zu erhalten, würde eine Regel benötigt, welche eine C-C Einfachbindung aufspaltet und die Kohlenstoffe mit Wasserstoff sättigt.
\begin{verbatim}
"""
graph [
node [ id 0 label "C" ]
node [ id 1 label "H" ]
node [ id 2 label "C" ]
node [ id 3 label "H" ]
node [ id 4 label "C" ]
node [ id 5 label "H" ]
node [ id 6 label "C" ]
node [ id 7 label "H" ]
node [ id 8 label "C" ]
node [ id 9 label "H" ]
node [ id 10 label "C" ]
node [ id 11 label "H" ]
edge [ source 0 target 1 label "-" ]
edge [ source 0 target 2 label "-" ]
edge [ source 2 target 3 label "-" ]
edge [ source 2 target 4 label "-" ]
edge [ source 4 target 5 label "-" ]
edge [ source 4 target 6 label "-" ]
edge [ source 6 target 7 label "-" ]
edge [ source 6 target 8 label "-" ]
edge [ source 8 target 9 label "-" ]
edge [ source 8 target 10 label "-" ]
edge [ source 10 target 11 label "-" ]
edge [ source 10 target 0 label "-" ]
]
"""
, name = "Cyclohexan)
\end{lstlisting}
Wenngleich die Definition des Moleküls als String deutlich einfacher ist, erlaubt der GML String die Definition nicht chemischer Graphen und auch von Molekülzuständen, die keinen SMILES String zugeordnet haben. Eine Regel kann nur über einen GML String definiert werden. Für eine Regel müssen dabei linke und rechte Seite sowie der Kontext angegeben werden. Um zum Beispiel den Ring des Cyclohexans aufzuspalten um n-Hexan zu erhalten, würde eine Regel benötigt, welche eine C-C Einfachbindung aufspaltet und die Kohlenstoffe mit Wasserstoff sättigt.
\begin{lstlisting}[language=Python]
cracking = Rule.fromGMLString(
"""rule [
left [
edge [ source 1 target 2 label "-" ]
]
context [
node [ id 1 label "C" ]
node [ id 2 label "C"]
]
right [
node [ id 3 label "H" ]
node [ id 4 label "H" ]
edge [ source 1 target 3 label "-" ]
edge [ source 2 target 4 label "-" ] ]
]
"""
rule [
left [
edge [ source 1 target 2 label "-" ]
]
context [
node [ id 1 label "C" ]
node [ id 2 label "C"]
]
right [
node [ id 3 label "H" ]
node [ id 4 label "H" ]
edge [ source 1 target 3 label "-" ]
edge [ source 2 target 4 label "-" ]
]
]
)
\end{verbatim}
\end{lstlisting}
Alle definierten Graphen werden in der Variable inputGraphs und alle definierten Regeln in der Variable inputRules gespeichert. Mit der Variable inputGraphs kann ein Derivationgraph DG erzeugt werden, auf dem die Regeln mit einer Benutzerdefinierten Abfolge angewendet werden können. Die Variable inputRules kann dabei allgemein oder eine spezifische Regel mit ihrem Variablennamen angewendet werden. Es ist ebenfalls möglich nach jeder Regelanwendung eine restriction Funktion aufzurufen, in welcher unerwünschte Eigenschaften der durch die Regeln erzeugten Graphen abgelehnt werden können.
\begin{verbatim}
\begin{lstlisting}[language=Python]
dg = DG(graphDatabase=inputGraphs)
dg.build().execute(
addSubset(inputGraphs)
>> rightPredicate[
restriction
](
repeat(inputRules))
dg.build().execute(
addSubset(inputGraphs)
>> rightPredicate[
restriction
](
repeat(inputRules))
)
)
)
\end{verbatim}
\end{lstlisting}
Der durch die Regelanwendung erzeugte Hypergraph kann als über verschiedene print Befehle in einer Latex generierten PDF Datei dargestellt werden. Dafür muss ein FlowPrinter, DGPrinter oder GraphPrinter Objekt erzeugt werden \cite{mod}.
\begin{verbatim}
\begin{lstlisting}
flowPrinter = FlowPrinter()
flowPrinter.printUnfiltered = False
postSection("Loaded Graphs")
for a in inputGraphs:
a.print()
a.print()
postSection("Loaded Rules")
for a in inputRules:
a.print()
a.print()
postSection("Product Graphs")
for a in dg.vertices:
a.graph.print()
\end{verbatim}
a.graph.print()
\end{lstlisting}
M\o{}d wurde verwendet die Einwirkung natürlich auftretenden Reaktionen auf natürliche oder synthetische Moleküle zu untersuchen.
\section{networkx}
Networkx ist ein Pythonbasiertes Netzwerk und Graphen Analyse Tool \cite{networkx}. Eine Funktion ist dabei das identifizieren aller sehnen losen Zyklen. Während der laufzeit des Graptransformationstools wurden verschiedene Analysen dieser sehnen losen Zyklen als restriction verwendet.
@@ -680,7 +714,7 @@
\end{verbatim}
Für den Vergleich wurden die selben Berechnungen für TMS durchgeführt. Die Kohlenstoff Verschiebung von TMS lag dabei bei 179.73 ppm. Die Bestimmung chemisch Äquivalenter Kerne wurde von Hand durchgeführt. Für jedes mit dem Graptransformationstool erzeugte Molekül wurde ein $^{13}$C-NMR berechnet.
\section{NMR-Vergleich}
Um die von ORCA berechneten NMR Spektren zu Vergleichen und ihre Ähnlichkeit zu Quantifizieren wurde die Binning Methode mit anschließender Crosscorrelation angewandt \cite{nmrbin}. Jeder Peak $j$ des Spektrums setzt sich aus seiner Intensität $I_{j}$ und seiner Verschiebung $\nu_{j}$ zusammen. Zuerst wird für ein gegebenes NMR Spektrum der Peak mit der größten chemischen Verschiebung $\nu_{max}$ und der kleinsten chemischen Verschiebung $\nu_{min}$ bestimmt und eine Bingröße $b$ festgelegt. Der größte Wert $\nu_{max}$ wird dabei aufgerundet und um eine Bingröße $b$ erhöht (Gleichung \ref{binupper}). Der kleinste Wert $\nu_{min}$ wird abgerundet und um eine Bingröße $b$ verringert (Gleichung \ref{binlower}).
Um die von dem quatntenchemischen berechneten NMR Spektren zu Vergleichen und ihre Ähnlichkeit zu Quantifizieren wurde die Binning Methode mit anschließender Crosscorrelation angewandt \cite{nmrbin}. Jeder Peak $j$ des Spektrums setzt sich aus seiner Intensität $I_{j}$ und seiner Verschiebung $\nu_{j}$ zusammen. Zuerst wird für ein gegebenes NMR Spektrum der Peak mit der größten chemischen Verschiebung $\nu_{max}$ und der kleinsten chemischen Verschiebung $\nu_{min}$ bestimmt und eine Bingröße $b$ festgelegt. Der größte Wert $\nu_{max}$ wird dabei aufgerundet und um eine Bingröße $b$ erhöht (Gleichung \ref{binupper}). Der kleinste Wert $\nu_{min}$ wird abgerundet und um eine Bingröße $b$ verringert (Gleichung \ref{binlower}).
\begin{equation} \label{binupper}
\nu_{max} = ceiling(max) + b
\end{equation}
@@ -713,7 +747,7 @@
SI_{ij} = \frac{O_{ij}}{\sqrt{O_{ii} \times O_{jj}}}
\end{equation}
Für alle Moleküle eines aus dem gesamten Derivationgraph ausgewählten Reaktionspfad wurden Literaturspektren recherchiert.
Jedes mit ORCA berechnete $^{13}$C-NMR, wurde mit den Literaturspektren verglichen. Die für ein Literaturspektrum normierten Ähnlichkeitsindices wurden als Wahrscheinlichkeit angenommen, dass beide NMR-Spektren die Gleiche Substanz abbilden.
Jedes mit dem Quantenchemischen Programm berechnete $^{13}$C-NMR, wurde mit den Literaturspektren verglichen. Die für ein Literaturspektrum normierten Ähnlichkeitsindices wurden als Wahrscheinlichkeit angenommen, dass beide NMR-Spektren die Gleiche Substanz abbilden.
\section{Gurobipy}
Gurobipy \cite{gurobi} ist ein Python basierter ILP-Solver. Zur Bestimmung der Optimalen Parameter wird ein ILP-Baum verwendet. Die bestimmten Wahrscheinlichkeiten wurden mit dem Derivationgraph kombiniert. Darauf basierend wurde Gruobipy verwendet um einen diese Wahrscheinlichkeiten maximierenden Reaktionpfad in dem Derivationgraph zu identifizieren.
\section{Petrinetz Zertifikat}
@@ -726,24 +760,26 @@
Koffein ist ein dreifach Methyliertes Purin, welches vor allem in Schwarzem Tee und Kaffeebohnen vorkommt. Es wurde erstmals in den 1820 Jahren isoliert. Heute sind Koffeinhaltige Lebensmittel aus dem Alltag nicht mehr wegzudenken, erfüllt aber auch in Zahlreichen Anwendungsfeldern eine signifikante Rolle. In der Natur wird Koffein aus den Nukleotidbasen Adenin und Guanin über die erst Oxidierung zu Xanthosin und anschließende Methylierung der Stickstoffe des Rings hergestellt (Abb.\ref{coffsynth}). Insbesondere die Methylierung erfolgt erst in der 7, dann in der 3 und zuletzt in der 1 Position. Diese geordnete Methylierung erfolgt mit hoher Spezifität und eignet sich so für eine nähere Untersuchung \cite{caffeinesynth}.
\begin{figure} [h]
\includegraphics[width=\textwidth]{coffeinesynthesis.png}
\caption{Synthese von Koffein in Pflanzen aus den Nukleotiden Adenin und Guanin. Erst werden die Purin Ringstrukturen Oxidiert und nach der Abspaltung der Ribose die Stickstoffe Methyliert. Die Methylierung erfolgt in der 7, 3 und zuletzt der 1 Position \cite{caffeinesynth}. }
\caption{Synthese von Koffein in Pflanzen aus den Nukleotiden Adenin und Guanin. Erst werden die Purin Ringstrukturen Oxidiert und nach der Abspaltung der Ribose die Stickstoffe methyliert. Die Methylierung erfolgt in der 7, 3 und zuletzt der 1 Position \cite{caffeinesynth}. }
\label{coffsynth}
\end{figure}
\subsection{Vanillin und 3,4-Dihydroxyaldehyd}
Vanillin ist die einer der beliebtesten Aromatischen Moleküle mit hoher Verwendung in Lebensmitteln, wobei der überwiegende Teil synthetisch hergestellt wird. In der Natur wird Vanillin in Vanille Orchideen aus Phenylalanin synthetisiert. Zuerst wird dabei der Aminrest in einer Eliminierung Reaktion zu Zimtsäure umgewandelt. Die Zimtsäure wird dann in der 3 und 4 Position des Phenylrests Hydroxiliert und zu einem Aldehyd oxidiert (Abb. \ref{vansynth}). Die Hydroxylierung und oxidation zu einem Aldehyd eignet sich dabei für eine nähere Untersuchung \cite{vanillinesynth}.
Vanillin ist die einer der beliebtesten Aromatischen Moleküle mit hoher Verwendung in Lebensmitteln, wobei der überwiegende Teil synthetisch hergestellt wird. In der Natur wird Vanillin in Vanille Orchideen aus Phenylalanin synthetisiert. Zuerst wird dabei der Aminrest in einer Eliminierung Reaktion zu Zimtsäure umgewandelt. Die Zimtsäure wird dann in der 3 und 4 Position des Phenylrests Hydroxiliert und zu einem Aldehyd oxidiert (Abb. \ref{vansynth}). Die Hydroxylierung und die Oxidation zu einem Aldehyd eignet sich dabei für eine nähere Untersuchung \cite{vanillinesynth}.
\begin{figure} [h]
\includegraphics[width=\textwidth]{vanillsynth.png}
\includegraphics[width=0.9\textwidth]{vanillsynth.png}
\caption{Synthese von Vanilline in der Vanille Orchidee. Die Synthese erfolgt aus der Aminosäure Phenylalanin. Dabei wird zuerst die Aminogruppe eliminiert, anschließend der Phenylrest hydroxyliert und die aus der Eliminierung entstandene Doppelbindung oxidiert (rot). Der letzte Schritt ist die Methylierung des 4-Hydroxyrests \cite{vanillinesynth}. }
\label{vansynth}
\end{figure}
\section{Graptransformation: Ein-Molekül-Reaktionen}
Für die Ein-Molekül-Reaktionen wurden zuerst in dem Graptransformationstool Transformationsregeln definiert. Diese Regeln wurden dann auf ein Startmolekül angewandt, welches Teil des natürlichen Syntheseprozesses ist. Der betrachtete Syntheseausschnitt wurde dabei mit möglichst wenigen und möglichst einfachen Regen dargestellt.
\subsection{Koffein}
Für die Synthese von Koffein wurde mit dem Purin Ring Xanthin gestartet (Abb. \ref{xanthine})
Für die Synthese von Koffein wurde mit dem Purin Ring Xanthin gestartet (Abb. \ref{xanthine}).
\begin{figure} [h]
\includegraphics[width=\textwidth]{xanthine.png}
\caption{Darstellung von Xanthin in dem Graptransformationstool.}
\label{xanthine}
\begin{center}
\includegraphics[width=0.3\textwidth]{xanthine.png}
\caption{Darstellung von Xanthin in dem Graptransformationstool.}
\label{xanthine}
\end{center}
\end{figure}
Ebenso wurde für die Transformationsregel zum Austausch eines an einen Stickstoff gebundenen Wasserstoff, durch eine Methylgruppe definiert.
(Abb. \ref{nmeth}).
@@ -761,7 +797,7 @@
\item $p_{0,4}$: 1,7-Dimethylxanthin oder Paraxanthin
\item $p_{0,5}$: 3,7-Dimethylxanthin oder Theobromin
\end{itemize}
\begin{figure} [h]
\begin{figure} [p]
\includegraphics[width=\textwidth]{coffsynthmod.png}
\caption{Darstellung aller Synthesepfade von Koffein aus Xanthin in dem Graptransformationstool. Die Graphen $p_{0,0}$ bis $p_{0,5}$ stellen dabei die Zwischenprodukte 1-Methylxanthin, 3-Methylxanthin, 7-Methylxanthin, 1,3-Dimethylxanthin oder Theophylline, 1,7-Dimethylxanthin oder Paraxanthin und 3,7-Dimethylxanthin oder Theobromin dar.}
\label{coffsynthmod}
@@ -769,10 +805,14 @@
\subsection{Vanillin und 3,4-Dihydroxyaldehyd}
Für die Synthese von Vanillin wurde mit Zimtsäure gestartet (Abb. \ref{zimt}). Das natürliche Produkt ist dabei E-Zimtsäure.
\begin{figure} [h]
\includegraphics[width=\textwidth]{zimt.png}
\caption{Darstellung von Zimtsäure in dem Graptransformationstool.}
\label{zimt}
\begin{center}
\includegraphics[width=0.3\textwidth]{zimt.png}
\caption{Darstellung von Zimtsäure in dem Graptransformationstool.}
\label{zimt}
\end{center}
\end{figure}
Zur Umsetzung der Zimtsäure zu dem Vanillin Zwischenprodukts, 3,4-Dihydroxybenzaldehyd, wurde eine Regel zur Hydroxylierung der aromatischen Kohlenstoffe (Abb. \ref{hydrox}) und zur Oxidierung einer Doppelbindung mit Carboxylgruppe zu einem Aldehyd (Abb. \ref{aldhyd}) definiert.
\begin{figure} [h]
\includegraphics[width=\textwidth]{hydrox.png}
@@ -780,9 +820,11 @@
\label{hydrox}
\end{figure}
\begin{figure} [h]
\includegraphics[width=\textwidth]{aldehyd.png}
\caption{Darstellung der Regel zum oxidieren der Zimtsäure Doppelbindung zu einem Aldehyd in dem Graptransformationstool.}
\label{aldhyd}
\begin{center}
\includegraphics[width=0.5\textwidth]{aldehyd.png}
\caption{Darstellung der Regel zum oxidieren der Zimtsäure Doppelbindung zu einem Aldehyd in dem Graptransformationstool.}
\label{aldhyd}
\end{center}
\end{figure}
Durch das wiederholte anwenden beider Regeln auf Zimtsäure konnte ein Reaktionsnetzerk entwickelt werden, an dessen Ende die Synthese von 3,4-Dihydroxybenzaldehyd steht (Abb. \ref{vanisynthmod}). Die breite Regelanwendung bedeutet die Ermittlung vieler Moleküle, welche nicht mehr zu dem Zielmolekül umgesetzt werden können. Darum wurden die Zwischenprodukte auf die Moleküle beschränkt, die tatsächlich Zwischenprodukte darstellen. Dabei wurden die folgenden Zwischenprodukte bestimmt:
\begin{itemize}
@@ -793,21 +835,21 @@
\item $p_{0,16}$: 3-Hydroxybenzaldehyd
\item $p_{0,17}$: 4-Hydroxybenzaldehyd
\end{itemize}
\begin{figure} [h]
\begin{figure} [p]
\includegraphics[width=\textwidth]{vanisynthmod.png}
\caption{Darstellung aller Synthesepfade von 3,4-Dihydroxybenzaldehyd aus Zimtsäure in dem Graptransformationstool. Nur ein Teil aller Zwischenprodukte wird dabei tatsächlich zu dem gewünschten Produkt.}
\label{vanisynthmod}
\end{figure}
\section{NMR: Ein-Molekül-Reaktionen}
Für alle Zwischenprodukte wurde mit ORCA ein $^{13}$C-NMR berechnet und ein dazugehöriges Literaturspektrum recherchiert.
Für alle Zwischenprodukte wurde mit dem Quantenchemischen Tool ein $^{13}$C-NMR berechnet und ein dazugehöriges Literaturspektrum recherchiert.
\subsection{Koffein}
Für alle Xanthinringe lässt sich sagen, dass ausschließlich die Protonen der Methygruppen chemisch Äquivalent zueinander sind. In einem $^{13}$C-NMR weisen also alle Kohlenstoffe ein eigenes Signal mit Intensität 1 auf. Die von ORCA berechneten NMR Spektren wurden den recherchierten Literaturspektren gegenübergestellt (Tabellen \ref{tabelxanthin},\ref{tabel1xanthin},\ref{tabel3xanthin},\ref{tabel7xanthin},\ref{tabel13xanthin},\ref{tabel17xanthin},\ref{tabel37xanthin},\ref{tabel137xanthin}) und ihre Verschiebung zueinander bestimmt.
Für alle Xanthinringe lässt sich sagen, dass ausschließlich die Protonen der Methygruppen chemisch Äquivalent zueinander sind. In einem $^{13}$C-NMR weisen also alle Kohlenstoffe ein eigenes Signal mit Intensität 1 auf. Die mit dem Quantenchemischen Tool berechneten NMR Spektren wurden den recherchierten Literaturspektren gegenübergestellt (Tabellen \ref{tabelxanthin},\ref{tabel1xanthin},\ref{tabel3xanthin},\ref{tabel7xanthin},\ref{tabel13xanthin},\ref{tabel17xanthin},\ref{tabel37xanthin},\ref{tabel137xanthin}) und ihre Verschiebung zueinander bestimmt.
\begin{table}[htb]
\caption{Vergleich des von ORCA berechneten Spektrum für Xanthin mit einem Literatur Spektrum \cite{xanthinnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt 3.14 ppm.}
\caption{Vergleich des mit dem Quantenchemischen Tool berechneten Spektrum für Xanthin mit einem Literatur Spektrum \cite{xanthinnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt 3.14 ppm.}
\begin{center}
\begin{tabular}{ |c|c|c| }
\label{tabelxanthin}
ORCA & Exp & Differenz ORCA - Exp\\
Berechnet & Exp & Differenz: Berechnet - Exp\\
\hline
112.57 & 108.8 & 3.77 \\
138.61 & 137.2 & 1.413 \\
@@ -820,11 +862,11 @@
\end{center}
\end{table}
\begin{table}[htb]
\caption{Vergleich des von ORCA berechneten Spektrum für 1-Methylxanthin mit einem Literatur Spektrum \cite{manyxanthinesnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt 2.39 ppm.}
\caption{Vergleich des mit dem Quantenchemischen Tool berechneten Spektrum für 1-Methylxanthin mit einem Literatur Spektrum \cite{manyxanthinesnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt 2.39 ppm.}
\begin{center}
\begin{tabular}{ |c|c|c| }
\label{tabel1xanthin}
ORCA & Exp & Differenz ORCA - Exp\\
Berechnet & Exp & Differenz: Berechnet - Exp\\
\hline
30.18 & 27 & 3.18 \\
112.28 & 106.4 & 5.88 \\
@@ -838,11 +880,11 @@
\end{center}
\end{table}
\begin{table}[htb]
\caption{Vergleich des von ORCA berechneten Spektrum für 3-Methylxanthin mit einem Literatur Spektrum \cite{manyxanthinesnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt 2.35 ppm.}
\caption{Vergleich des mit dem Quantenchemischen Tool berechneten Spektrum für 3-Methylxanthin mit einem Literatur Spektrum \cite{manyxanthinesnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt 2.35 ppm.}
\begin{center}
\begin{tabular}{ |c|c|c| }
\label{tabel3xanthin}
ORCA & Exp & Differenz ORCA - Exp\\
Berechnet & Exp & Differenz: Berechnet - Exp\\
\hline
31.34 & 28.8 & 2.54 \\
112.87 & 106.9 & 5.97 \\
@@ -856,11 +898,11 @@
\end{center}
\end{table}
\begin{table}[htb]
\caption{Vergleich des von ORCA berechneten Spektrum für 7-Methylxanthin mit einem Literatur Spektrum \cite{7xanthinnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt 2.73 ppm.}
\caption{Vergleich des mit dem Quantenchemischen Tool berechneten Spektrum für 7-Methylxanthin mit einem Literatur Spektrum \cite{7xanthinnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt 2.73 ppm.}
\begin{center}
\begin{tabular}{ |c|c|c| }
\label{tabel7xanthin}
ORCA & Exp & Differenz ORCA - Exp\\
Berechnet & Exp & Differenz: Berechnet - Exp\\
\hline
36.69 & 33.03 & 3.66 \\
113.78 & 106.9 & 6.88 \\
@@ -874,11 +916,11 @@
\end{center}
\end{table}
\begin{table}[htb]
\caption{Vergleich des von ORCA berechneten Spektrum für Theophyllin mit einem Literatur Spektrum \cite{manyxanthinesnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt 2.61 ppm.}
\caption{Vergleich des mit dem Quantenchemischen Tool berechneten Spektrum für Theophyllin mit einem Literatur Spektrum \cite{manyxanthinesnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt 2.61 ppm.}
\begin{center}
\begin{tabular}{ |c|c|c| }
\label{tabel13xanthin}
ORCA & Exp & Differenz ORCA - Exp\\
Berechnet & Exp & Differenz: Berechnet - Exp\\
\hline
29.23 & 27.7 & 1.53 \\
32.05 & 29.7 & 2.35 \\
@@ -893,11 +935,11 @@
\end{center}
\end{table}
\begin{table}[htb]
\caption{Vergleich des von ORCA berechneten Spektrum für Paraxanthin mit einem Literatur Spektrum \cite{manyxanthinesnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt 3.19 ppm.}
\caption{Vergleich des mit dem Quantenchemischen Tool berechneten Spektrum für Paraxanthin mit einem Literatur Spektrum \cite{manyxanthinesnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt 3.19 ppm.}
\begin{center}
\begin{tabular}{ |c|c|c| }
\label{tabel17xanthin}
ORCA & Exp & Differenz ORCA - Exp\\
Berechnet & Exp & Differenz: Berechnet - Exp\\
\hline
28.59 & 26.7 & 1.89 \\
36.8 & 32.9 & 3.9 \\
@@ -912,11 +954,11 @@
\end{center}
\end{table}
\begin{table}[htb]
\caption{Vergleich des von ORCA berechneten Spektrum für Theobromin mit einem Literatur Spektrum \cite{theobrominnoMenmr}. Die Methylsignale (ca. 30 ppm) wurden aus einem anderen Spektrum genommen, da diese Angabe fehlte \cite{theobrominnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt 2.63 ppm.}
\caption{Vergleich des mit dem Quantenchemischen Tool berechneten Spektrum für Theobromin mit einem Literatur Spektrum \cite{theobrominnoMenmr}. Die Methylsignale (ca. 30 ppm) wurden aus einem anderen Spektrum genommen, da diese Angabe fehlte \cite{theobrominnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt 2.63 ppm.}
\begin{center}
\begin{tabular}{ |c|c|c| }
\label{tabel37xanthin}
ORCA & Exp & Differenz ORCA - Exp\\
Berechnet & Exp & Differenz: Berechnet - Exp\\
\hline
30.96 & 29.3 & 1.66 \\
36.7 & 33.9 & 2.8 \\
@@ -931,11 +973,11 @@
\end{center}
\end{table}
\begin{table}[htb]
\caption{Vergleich des von ORCA berechneten Spektrum für Koffein mit einem Literatur Spektrum \cite{manyxanthinesnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt 3.77 ppm.}
\caption{Vergleich des mit dem Quantenchemischen Tool berechneten Spektrum für Koffein mit einem Literatur Spektrum \cite{manyxanthinesnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt 3.77 ppm.}
\begin{center}
\begin{tabular}{ |c|c|c| }
\label{tabel137xanthin}
ORCA & Exp & Differenz ORCA - Exp\\
Berechnet & Exp & Differenz: Berechnet - Exp\\
\hline
28.8 & 27.5 & 1.3 \\
31.72 & 29.3 & 2.42 \\
@@ -951,15 +993,15 @@
\end{center}
\end{table}
\newline
Die Methylwasserstoff lassen sich dabei den Signalen um ca. 30 ppm zuordnen, wobei das 1-Methyl Signal mit 28.6 bis 30.18 bei ORCA und 26.7 bis 27.7 in den experimentellen Spektren den niedrigsten Wert aufweist. Die mittlere Verschiebung weißt das 3-Methylsignal mit 31.0 bis 32.1 in ORCA und 28.8 bis 29.7 in den experimentellen Spektren auf. Die größte Verschiebung ist dem 7-Methylsignal mit 36.7 bis 36.9 in ORCA und 32.9 bis 33.9 in den experimentellen Spektren zuzuordnen. Die Signale des Purinrings sind für den größten Teil konstant über alle Moleküle, wobei Xanthin mit 151.03 in ORCA zu 140.5 im Experiment eine besonders große Differenz aufweist. Die größten Unterschiede sind über alle Xanthine bei dem Kohlenstoff neben dem 7-Stickstoff. Über alle Moleküle gemittelt lässt sich bestimmen, dass die von ORCA ermittelten Spektren im Durchschnitt um 2.5 ppm nach oben verschoben sind.
Die Methylwasserstoff lassen sich dabei den Signalen um ca. 30 ppm zuordnen, wobei das 1-Methyl Signal mit 28.6 bis 30.18 bei dem mit dem Quantenchemischen Tool berechneten und 26.7 bis 27.7 in den experimentellen Spektren den niedrigsten Wert aufweist. Die mittlere Verschiebung weißt das 3-Methylsignal mit 31.0 bis 32.1 bei dem mit dem Quantenchemischen Tool berechneten und 28.8 bis 29.7 in den experimentellen Spektren auf. Die größte Verschiebung ist dem 7-Methylsignal mit 36.7 bis 36.9 bei dem mit dem Quantenchemischen Tool berechneten und 32.9 bis 33.9 in den experimentellen Spektren zuzuordnen. Die Signale des Purinrings sind für den größten Teil konstant über alle Moleküle, wobei Xanthin mit 151.03 bei dem mit dem Quantenchemischen Tool berechneten, zu 140.5 im Experiment eine besonders große Differenz aufweist. Die größten Unterschiede sind über alle Xanthine bei dem Kohlenstoff neben dem 7-Stickstoff. Über alle Moleküle gemittelt lässt sich bestimmen, dass die mit dem Quantenchemischen Tool berechneten Spektren im Durchschnitt um 2.5 ppm nach oben verschoben sind.
\subsection{Vanillin und 3,4-Dihydroxyaldehyd}
Für 3-hydroxylierte Zwischenprodukte gilt, dass keine Kerne chemisch Äquivalent zueinander sind. Wenn nicht oder nur in der 4-Position hydroxyliert ist, sind jeweils die im Phenylrest gegenüberliegenden Wasserstoffe und Kohlenstoff zueinander chemisch Äquivalent. In einem $^{13}$C-NMR weisen also alle Kohlenstoffe in 3-hydroxilierten Moleküle ein eigenes Signal mit Intensität 1 auf. In nicht oder 4-hydroxylierten Molekülen verschmelzen jeweils zwei Signale zu insgesamt zwei Signalen mit Intensität 2. Die von ORCA berechneten NMR Spektren wurden den recherchierten Literaturspektren gegenübergestellt (Tabellen \ref{tabelzimt},\ref{tabelmcoum},\ref{tabelpcoum},\ref{tabelald},\ref{tabelcafac},\ref{tabel3ald},\ref{tabel4ald},\ref{tabel34ald}) und ihre Verschiebung zueinander bestimmt.
Für 3-hydroxylierte Zwischenprodukte gilt, dass keine Kerne chemisch Äquivalent zueinander sind. Wenn nicht oder nur in der 4-Position hydroxyliert ist, sind jeweils die im Phenylrest gegenüberliegenden Wasserstoffe und Kohlenstoff zueinander chemisch Äquivalent. In einem $^{13}$C-NMR weisen also alle Kohlenstoffe in 3-hydroxilierten Moleküle ein eigenes Signal mit Intensität 1 auf. In nicht oder 4-hydroxylierten Molekülen verschmelzen jeweils zwei Signale zu insgesamt zwei Signalen mit Intensität 2. Die mit dem Quantenchemischen Tool berechneten NMR Spektren wurden den recherchierten Literaturspektren gegenübergestellt (Tabellen \ref{tabelzimt},\ref{tabelmcoum},\ref{tabelpcoum},\ref{tabelald},\ref{tabelcafac},\ref{tabel3ald},\ref{tabel4ald},\ref{tabel34ald}) und ihre Verschiebung zueinander bestimmt.
\begin{table}[htb]
\caption{Vergleich des von ORCA berechneten Spektrum für Zimtsäure mit einem Literatur Spektrum \cite{cinamnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt 4.02 ppm.}
\caption{Vergleich des mit dem Quantenchemischen Tool berechneten Spektrum für Zimtsäure mit einem Literatur Spektrum \cite{cinamnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt 4.02 ppm.}
\begin{center}
\begin{tabular}{ |c|c|c|c| }
\label{tabelzimt}
Height & Exp & ORCA & Differenz ORCA - Exp\\
Height & Exp & Berechnet & Differenz: Berechnet - Exp\\
\hline
1 & 117.33 & 120.33 & 3 \\
2 & 128.39 & 133.48 & 5.09 \\
@@ -974,11 +1016,11 @@
\end{center}
\end{table}
\begin{table}[htb]
\caption{Vergleich des von ORCA berechneten Spektrum für m-Coumarsäure mit einem Literatur Spektrum \cite{mcoumnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt 3.53 ppm.}
\caption{Vergleich des mit dem Quantenchemischen Tool berechneten Spektrum für m-Coumarsäure mit einem Literatur Spektrum \cite{mcoumnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt 3.53 ppm.}
\begin{center}
\begin{tabular}{ |c|c|c|c| }
\label{tabelmcoum}
Height & Exp & ORCA & Differenz ORCA - Exp\\
Height & Exp & Berechnet & Differenz: Berechnet - Exp\\
\hline
1 & 115.3 & 118.6 & 3.3 \\
1 & 118.6 & 121.09 & 2.49 \\
@@ -995,11 +1037,11 @@
\end{center}
\end{table}
\begin{table}[htb]
\caption{Vergleich des von ORCA berechneten Spektrum für p-Coumarsäure mit einem Literatur Spektrum \cite{pcoumnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt 4.71 ppm.}
\caption{Vergleich des mit dem Quantenchemischen Tool berechneten Spektrum für p-Coumarsäure mit einem Literatur Spektrum \cite{pcoumnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt 4.71 ppm.}
\begin{center}
\begin{tabular}{ |c|c|c|c| }
\label{tabelpcoum}
Height & Exp & ORCA & Differenz ORCA - Exp\\
Height & Exp & Berechnet & Differenz: Berechnet - Exp\\
\hline
1 & 115.41 & 117.18 & 1.77 \\
2 & 115.83 & 118.65 & 2.82 \\
@@ -1014,11 +1056,11 @@
\end{center}
\end{table}
\begin{table}[htb]
\caption{Vergleich des von ORCA berechneten Spektrum für Benzaldehyd mit einem Literatur Spektrum \cite{aldhnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt 4.80 ppm.}
\caption{Vergleich des mit dem Quantenchemischen Tool berechneten Spektrum für Benzaldehyd mit einem Literatur Spektrum \cite{aldhnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt 4.80 ppm.}
\begin{center}
\begin{tabular}{ |c|c|c|c| }
\label{tabelald}
Height & Exp & ORCA & Differenz ORCA - Exp\\
Height & Exp & Berechnet & Differenz: Berechnet - Exp\\
\hline
2 & 128.9 & 133.45 & 4.55 \\
2 & 129.5 & 135.86 & 6.36 \\
@@ -1031,11 +1073,11 @@
\end{center}
\end{table}
\begin{table}[htb]
\caption{Vergleich des von ORCA berechneten Spektrum für Kaffesäure mit einem Literatur Spektrum \cite{caffacdnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt 2.18 ppm.}
\caption{Vergleich des mit dem Quantenchemischen Tool berechneten Spektrum für Kaffesäure mit einem Literatur Spektrum \cite{caffacdnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt 2.18 ppm.}
\begin{center}
\begin{tabular}{ |c|c|c|c| }
\label{tabelcafac}
Heigt & Exp & ORCA & Differenz ORCA - Exp\\
Height & Exp & Berechnet & Differenz: Berechnet - Exp\\
\hline
1 & 147.9 & 155.79 & 7.89 \\
1 & 146.5 & 149.88 & 3.38 \\
@@ -1052,11 +1094,11 @@
\end{center}
\end{table}
\begin{table}[htb]
\caption{Vergleich des von ORCA berechneten Spektrum für 3-Hydroxybenzaldehyd mit einem Literatur Spektrum \cite{mhydaldhnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt 3.83 ppm.}
\caption{Vergleich des mit dem Quantenchemischen Tool berechneten Spektrum für 3-Hydroxybenzaldehyd mit einem Literatur Spektrum \cite{mhydaldhnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt 3.83 ppm.}
\begin{center}
\begin{tabular}{ |c|c|c|c| }
\label{tabel3ald}
Height & Exp & ORCA & Differenz ORCA - Exp\\
Height & Exp & Berechnet & Differenz: Berechnet - Exp\\
\hline
1 & 115 & 122.95 & 7.95 \\
1 & 122 & 123.33 & 1.33 \\
@@ -1071,11 +1113,11 @@
\end{center}
\end{table}
\begin{table}[htb]
\caption{Vergleich des von ORCA berechneten Spektrum für 4-Hydroxybenzaldehyd mit einem Literatur Spektrum \cite{phydaldhnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt 3.35 ppm.}
\caption{Vergleich des mit dem Quantenchemischen Tool berechneten Spektrum für 4-Hydroxybenzaldehyd mit einem Literatur Spektrum \cite{phydaldhnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt 3.35 ppm.}
\begin{center}
\begin{tabular}{ |c|c|c|c| }
\label{tabel4ald}
Height & Exp & ORCA & Differenz ORCA - Exp\\
Height & Exp & Berechnet & Differenz: Berechnet - Exp\\
\hline
2 & 116.5 & 118.46 & 1.96 \\
1 & 130.3 & 135.08 & 4.78 \\
@@ -1088,11 +1130,11 @@
\end{center}
\end{table}
\begin{table}[htb]
\caption{Vergleich des von ORCA berechneten Spektrum für 3,4-Dihydroxybenzaldehyd mit einem Literatur Spektrum \cite{mphydaldhnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt -3.81 ppm.}
\caption{Vergleich des mit dem Quantenchemischen Tool berechneten Spektrum für 3,4-Dihydroxybenzaldehyd mit einem Literatur Spektrum \cite{mphydaldhnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt -3.81 ppm.}
\begin{center}
\begin{tabular}{ |c|c|c|c| }
\label{tabel34ald}
Height & Exp & ORCA & Differenz ORCA - Exp\\
Height & Exp & Berechnet & Differenz: Berechnet - Exp\\
\hline
1 & 113.1 & 114.22 & 1.12 \\
1 & 117.79 & 115.21 & -2.58 \\
@@ -1107,14 +1149,14 @@
\end{center}
\end{table}
\newline
Bei den Zwischenprodukten der 3,4-Dihydroxybenzaldehyd Synthese lässt sich im Vergleich zu den Koffein Synthese Zwischenprodukten weniger ein Muster erkennen. Das ist unter anderem darauf zurückzuführen, dass der deutliche Elektronegativitäten Unterschied zwischen Sauerstoff und Wasserstoff einen großen Einfluss auf das Ringsystem erwirkt. Dadurch sind die Signale des Kerngerüsts deutlich weniger Konstant. Das Endprodukt 3,4-Dihydroxybenzaldehyd sticht dabei aber trotzdem heraus, da es im Gegensatz zu allen anderen Spektren durchschnittlich eine größere chemische Verschiebung aufweist. Über alle Spektren gemittelt haben die ORCA Spektren trotzdem eine um 2.8 ppm größere chemische Verschiebung.
Bei den Zwischenprodukten der 3,4-Dihydroxybenzaldehyd Synthese lässt sich im Vergleich zu den Koffein Synthese Zwischenprodukten weniger ein Muster erkennen. Das ist unter anderem darauf zurückzuführen, dass der deutliche Elektronegativitäten Unterschied zwischen Sauerstoff und Wasserstoff einen großen Einfluss auf das Ringsystem erwirkt. Dadurch sind die Signale des Kerngerüsts deutlich weniger Konstant. Das Endprodukt 3,4-Dihydroxybenzaldehyd sticht dabei aber trotzdem heraus, da es im Gegensatz zu allen anderen Spektren durchschnittlich eine größere chemische Verschiebung aufweist. Über alle Spektren gemittelt haben die mit dem Quantenchemischen Tool berechneten Spektren trotzdem eine um 2.8 ppm größere chemische Verschiebung.
\section{NMR SI: Ein-Molekül-Reaktionen}
In bisherigen Analysen zu der Genauigkeit von berechneten NMR-Spektren im Vergleich zu Experimentellen Spektren wurde festgestellt, dass einfache DFT Methoden die Effekte von schweren Atomen wie dem in TMS enthaltenden Silizium nicht akkurat bestimmen können. Insbesondere kann davon ausgegangen werden, dass die Frequenz des TMS-Kohenstoff zu gering ausfällt \cite{heavyateff1,heavyatef2}. Das führt wiederum dazu, dass die chemische Verschiebung der Signale im ORCA Spektrum zu hoch ausfällt. Dieser Wert ist systematisch, weshalb er als ungefähres Mittel der Unterschiede zwischen den von ORCA berechneten und experimentellen Spektren quantifiziert wurde. Auf alle Peaks der experimentellen Spektren wurden 2.5 ppm hinzuaddiert. Die Bingröße $b$ variiert in Literaturangaben zwischen 1 und 0.1 ppm \cite{nmrbin,nmrbinsize} mit einer Genauigkeit von 0.1 ppm. Deshalb wurde die Bingröße $b$ (Gleichung \ref{binsize}) variiert und der resultierende Ähnlichkeitsindex $SI$ über alle sinnvollen Werte gemittelt.
In bisherigen Analysen zu der Genauigkeit von berechneten NMR-Spektren im Vergleich zu Experimentellen Spektren wurde festgestellt, dass einfache DFT Methoden die Effekte von schweren Atomen wie dem in TMS enthaltenden Silizium nicht akkurat bestimmen können. Insbesondere kann davon ausgegangen werden, dass die Frequenz des TMS-Kohenstoff zu gering ausfällt \cite{heavyateff1,heavyatef2}. Das führt wiederum dazu, dass die chemische Verschiebung der Signale im mit dem Quantenchemischen Tool berechneten Spektrum zu hoch ausfällt. Dieser Wert ist systematisch, weshalb er als ungefähres Mittel der Unterschiede zwischen den mit dem Quantenchemischen Tool berechneten und experimentellen Spektren quantifiziert wurde. Auf alle Peaks der experimentellen Spektren wurden 2.5 ppm hinzuaddiert. Die Bingröße $b$ variiert in Literaturangaben zwischen 1 und 0.1 ppm \cite{nmrbin,nmrbinsize} mit einer Genauigkeit von 0.1 ppm. Deshalb wurde die Bingröße $b$ (Gleichung \ref{binsize}) variiert und der resultierende Ähnlichkeitsindex $SI$ über alle sinnvollen Werte gemittelt.
\begin{equation} \label{binsize}
b \in \{0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0\}
\end{equation}
\subsection{Koffein}
Den Erwartungen entsprechend weißt das ORCA Spektrum von 7-Methylxanthin eine hohe Ähnlichkeit zu dem experimentellen Spektrum von 7-Methylxanthin auf. Das Spektrum von Paraxanthin ist jedoch noch etwas ähnlicher. Die Spektren von Theobromin haben im Vergleich dazu die größten Übereinstimmungen, wobei Koffein am zweit ähnlichsten ist. Allgemein scheint eine Identifikation des 7-Methylrest gut zu funktionieren, jedoch keine einfache Unterscheidung der Restlichen Methylgruppen möglich zu sein. Da in allen Molekülen das Xanthin-Grundgerüst vorliegt und die Addition einer Methylgruppe dieses nicht zu sehr verändert, haben alle Moleküle eine signifikante Ähnlichkeit zueinander (Tabelle \ref{nmrsimcoff}).
Den Erwartungen entsprechend weißt das mit dem Quantenchemischen Tool berechnete Spektrum von 7-Methylxanthin eine hohe Ähnlichkeit zu dem experimentellen Spektrum von 7-Methylxanthin auf. Das Spektrum von Paraxanthin ist jedoch noch etwas ähnlicher. Die Spektren von Theobromin haben im Vergleich dazu die größten Übereinstimmungen, wobei Koffein am zweit ähnlichsten ist. Allgemein scheint eine Identifikation des 7-Methylrest gut zu funktionieren, jedoch keine einfache Unterscheidung der Restlichen Methylgruppen möglich zu sein. Da in allen Molekülen das Xanthin-Grundgerüst vorliegt und die Addition einer Methylgruppe dieses nicht zu sehr verändert, haben alle Moleküle eine signifikante Ähnlichkeit zueinander (Tabelle \ref{nmrsimcoff}).
\begin{table}[htb]
\caption{Resultierende normalisierte Wahrscheinlichkeiten beim Vergleich aller Zwischenprodukte der Koffeinsynthese, sowie Xanthin und Koffein mit den natürlichen Zwischenprodukten 7-Methyxanthin und Theobromin.}
\begin{center}
@@ -1287,7 +1329,7 @@
\end{table}
Dabei ist jedoch anzumerken, dass die Lösung des ILP für das erste Moleküle 4-Hydroxybenzaldehyd und für das zweite Molekül p-Coumarsäure gewählt hat. Die Zuordnung erfolgte also genau anders herum. Zudem ist davon auszugehen, dass die zweitbeste Lösung genau den selben Wert Zielwert aufweist.
\section{Fazit: Ein-Molekül-Reaktionen}
Bei den bisher betrachteten Ein-Molekül-Reaktionen wurde immer nur ein festgelegtes Startmolekül in das System gegeben. Dieses Startmolekül wurde nach Transformationsregeln variiert, wobei jedoch nach dem natürlichen Vorbild auch genau ein Zielmolekül synthetisiert werden sollte. In dem Koffein Beispiel gab es dabei keine Enantiomere oder E/Z-Isomere. In dem Vanille Beispiel gab es keine Enatiomere. Es gab mit Zimtsäure, Coumarsäure und Kaffesäure zwar E/Z-Isomere, welche aber durch die natürliche Vorgabe von E-Zimtsäure bereits vorgegeben waren. Außerdem entstand keine neue Doppelbindung mit einem E/Z-Isomer durch Graphtransformation. Der Schluss von dem Graphen auf eine Geometrie war deswegen immer eindeutig. \newline Die Berechnung der NMR Spektren war trotzdem fehleranfällig. Dabei konnten bestimmte Molekülveränderungen besser in dem NMR-Berechnungstool abgebildet werden. Eine Methylierung erzeugte dabei nur eine geringe Veränderung im Xanthingrundgerüst, weshalb die Zuordnung vor allem in dem Signal der Methylgruppe lag. Die Hydroxylierung und Oxidierung zum Aldehyd resultierten in deutlichen Veränderungen der Phenylgruppe, weshalb das Grundgerüst selber verändert wurde. \newline Für die Synthesen waren immer genau drei Reaktionen nötig, welche mittels des ILP nur bezüglich ihrer Reihenfolge variiert werden konnte. Das Problem ließe sich daher ebenfalls durch die einfache Addition zweier Moleküle entlang eines ausgewählten Pfades lösen. Der Raum möglicher Lösungen ist mit 6 pro Hypergraph stark begrenzt. Trotzdem eigneten sich beide Beispiele mit der natürlich auftretenden Selektivität der Reihenfolge, der guten Differenzierbarkeit der NMR-Spektren und Kompaktheit der Synthese als Graphtransformationsregeln als Demonstration des Konzeptes. \newline Für ausgewählte Literaturspektren von nicht in der natürlichen Synthese erwarteten Molekülen wurden ebenfalls die Crossskorrelationen mit den berechneten Spektren ermittelt. Dabei konnte ebenfalls eine erhöhte Korrelation mit dem zugehörigen berechneten Spektrum bestimmt werden. Das ILP konnte dabei den neuen Syntheseplan ebenfalls zuverlässig zuordnen. Die Auswahl eines Syntheseplans basierend auf der Ähnlichkeit von NMR-Spektren ist daher gerechtfertigt und stellt eine Verbesserung gegenüber der Auswahl ohne selbige dar.
Bei den bisher betrachteten Ein-Molekül-Reaktionen wurde immer nur ein festgelegtes Startmolekül in das System gegeben. Dieses Startmolekül wurde nach Transformationsregeln variiert, wobei jedoch nach dem natürlichen Vorbild auch genau ein Zielmolekül synthetisiert werden sollte. In dem Koffein Beispiel gab es dabei keine Enantiomere oder E/Z-Isomere. In dem Vanille Beispiel gab es keine Enatiomere. Es gab mit Zimtsäure, Coumarsäure und Kaffesäure zwar E/Z-Isomere, welche aber durch die natürliche Vorgabe von E-Zimtsäure bereits vorgegeben waren. Außerdem entstand keine neue Doppelbindung mit einem E/Z-Isomer durch Graphtransformation. Der Schluss von dem Graphen auf eine Geometrie war deswegen immer eindeutig. \newline Die Berechnung der NMR Spektren war trotzdem fehleranfällig. Dabei konnten bestimmte Molekülveränderungen besser in dem NMR-Berechnungstool abgebildet werden. Eine Methylierung erzeugte dabei nur eine geringe Veränderung im Xanthingrundgerüst, weshalb die Zuordnung vor allem in dem Signal der Methylgruppe lag. Die Hydroxylierung und Oxidierung zum Aldehyd resultierten in deutlichen Veränderungen der Phenylgruppe, weshalb das Grundgerüst selber verändert wurde. \newline Für die Synthesen waren immer genau drei Reaktionen nötig, welche mittels des ILP nur bezüglich ihrer Reihenfolge variiert werden konnte. Das Problem ließe sich daher ebenfalls durch die einfache Addition zweier Moleküle entlang eines ausgewählten Pfades lösen. Der Raum möglicher Lösungen ist mit 6 pro Hypergraph stark begrenzt. Trotzdem eigneten sich beide Beispiele mit der natürlich auftretenden Selektivität der Reihenfolge, der guten Differenzierbarkeit der NMR-Spektren und Kompaktheit der Synthese als Graphtransformationsregeln als Demonstration des Konzeptes. Es ist anzumerken, dass die erwartete Synthese über die Auswahl der Referenzspektren festgelegt wurde. Diese Synthese wurde über NMR-Spektren abstrahiert. Es lässt sich so sagen, dass die NMR-Spektren in dieser Analyse die Struktur hinreichend Codieren, aber nicht eine Unbekannte Synthese vollständig hergeleitet wurde. \newline Für ausgewählte Literaturspektren von nicht in der natürlichen Synthese erwarteten Molekülen wurden ebenfalls die Crossskorrelationen mit den berechneten Spektren ermittelt. Dabei konnte ebenfalls eine erhöhte Korrelation mit dem zugehörigen berechneten Spektrum bestimmt werden. Das ILP konnte dabei den neuen Syntheseplan ebenfalls zuverlässig zuordnen. Die Auswahl eines Syntheseplans basierend auf der Ähnlichkeit von NMR-Spektren ist daher gerechtfertigt und stellt eine Verbesserung gegenüber der Auswahl ohne selbige dar.
\section{Multi-Molekül-Reaktionen}
Um die Grenzen der Möglichkeiten des ILP weiter auszureizen werden im Folgenden Reaktionen, die ebenfalls mit einfachen Reaktionsregeln ein hochvernetztes Reaktionsnetzwerk erzeugen betrachtet.
\section{Olefin Metathese und Diels Alder}
@@ -1315,9 +1357,11 @@
\subsection{Olefin Metathese und Diels Alder}
In dem Graptransformationstool wurde mit dem Molekül Butadien (Abb. \ref{butadienmod}) gestartet. Auf dieses wurden wiederholt die Olefin Metathese (Abb. \ref{olmetmod}) und die Diels Alder Reaktion (Abb. \ref{dialdmod}) angewendet.
\begin{figure} [h]
\includegraphics[width=\textwidth]{butadienmod.png}
\caption{Butadien in dem Graptransformationstool.}
\label{butadienmod}
\begin{center}
\includegraphics[width=0.5\textwidth]{butadienmod.png}
\caption{Butadien in dem Graptransformationstool.}
\label{butadienmod}
\end{center}
\end{figure}
\begin{figure} [h]
\includegraphics[width=\textwidth]{olmetmod.png}
@@ -1331,7 +1375,7 @@
\end{figure}
Bei dieser Reaktion ist es anders als bei den bisherigen Reaktionen möglich, dass der Ergebnisraum unbegrenzt wachsen kann. Darum sind Beschränkungen des Ergebnisraums nötig. Die einfachste Beschränkung der Ergebnisse ist eine Obergrenze für die Anzahl an Atomen. Damit Butadien als Startmolekül diese Begrenzung erfüllt, müssen mindestens 4 Kohlenstoffe zugelassen werden. Damit die Diels Alder Reaktion stattfinden kann müssen 6 Kohlenstoffe erlaubt sein. Die Regeln zeigen einen diversen Raum an gefundenen Molekülen bei 10 Kohlenstoffen. Da dies die Computerleistung stark beansprucht muss der Raum weiter eingeschränkt werden. Die Olefin Metathese ist bekannt dafür, Ringe mit großer Ringspannung aufzubrechen \cite{olefinmetathese}. Besonders strapaziert sind kleine Ringe mit der Größe 3 und 4, sowie große Ringe. Ein Kohlenstoff Ring der Größe 6 ist am stabilsten \cite{ringstrain}. Da die Olefin Metathese mit hoher Selektivität Ringe mit hoher Spannung aufbricht, ist davon auszugehen, dass zu große und zu kleine Ringe nicht Teil des Ergebnisraums sind. Insbesondere ist nur der 6 Ring als die stabilste Ringgröße zu erwarten. Deshalb wurden für jedes gefundene Molekül alle sehnenlosen Ringe gefunden und alle Ringe, die nicht die Größe 6 hatten aus dem Ergebnis Raum entfernt. Eine weitere Quelle der Ringspannung sind überlappende Ringe. Norbornan wird zum Beispiel aus drei überlagernden Ringen gebildet. Da auch in diesen Molekülen hohe Ringspannung vorliegt wurden alle Moleküle mit Ringen, die mehr als zwei gemeinsame Atome haben aus dem Ergebnisraum entfernt. Die letzte Begrenzung für Ringspannung ist, dass kein Atom in vier Ringen sein kann. \newline
Mit der Beschränkung durch wurden durch die Regelanwendung 19 Moleküle mit etwa 200 Transformationen aus Butadien entwickelt.
Die Moleküle und ihre SMILE-Strings lauten:
Die Moleküle und ihre SMILES-Strings lauten:
\begin{itemize}
\item Butadien: C=CC=C
\item Ethylen: C=C
@@ -1559,13 +1603,13 @@
\subsubsection{Knoten Auswahl}
Beide Lösungen der Knotenauswahlmethode erfüllen ein Petrinetzzertifikat.
\section{Fazit: Multi-Molekül-Reaktionen}
Im Vergleich zu einem kleinen Netzwerk mit Festgelegten Start- und Zielmolekülen, ist die Formulierung der Zielfunktionen und Einschränkungen für ein Multi Molekül Netzwerk deutlich komplexer. Dazu kommt die Entscheidung, nur die Ausgangsmoleküle zu definieren. Dabei kommt nur das ILP mit der Kantenwahrscheinlichkeit als Produkt gar nicht auf die erwartete Lösung. In beiden anderen Modellen ist die direkte Synthese von Benzol die erste Lösung mit Petrinetzzertifikat. Das ILP mit der Kantenwahrscheinlichkeit als Durchschnitt hatte trotzdem einige Lösungen, welche deutlich von der erwarteten Lösung abwichen und teilweise keine Kanten mit dieser teilten. Das ILP bei dem drei Knoten ausgewählt wurden, die in der Synthese vorkommen müssen war dabei noch effizienter. Die zweit beste Lösung bei diesem ILP ist ebenfalls eine realistische Möglichkeit unter den Reaktionsbedingungen, wenn gleich sie in der Kohlenstoffeffizienz geringer ist. Die Lösung würde eigentlich vier Butadien zum Start benötigen. Da bei den Reaktionen aber ein neues Butadien entsteht, sind die ILP Bedingungen aber erfüllt. Da Butadien aber als Startmolekül theoretisch unbegrenzt vorliegt, ist die Synthese trotzdem chemisch möglich. Das überschüssige Butadien kann zum Beginn der nächsten Synthese erneute verbraucht werden. Zur Verifizierung des Butadien Beispiels wurden NMR-unabhängige Werte verwendet. Die betrachtete Synthese von Benzol aus Butadien stellt demnach auch ohne die Wahrscheinlichkeiten die optimale Lösung dar, wenn das Zielmolekül festgelegt wird. Ohne Wahrscheinlichkeiten oder mit zufälligen Wahrscheinlichkeiten und einem nicht definierten Zielmolekül, gibt es jedoch entweder eine Lösung ohne Reaktionen oder eine Lösung mit zufälligen Zielmolekül. Auch hier resultiert die Verwendung der NMR-basierten Wahrscheinlichkeiten in einer zielgerichteteren Lösungsauswahl.
Im Vergleich zu einem kleinen Netzwerk mit Festgelegten Start- und Zielmolekülen, ist die Formulierung der Zielfunktionen und Einschränkungen für ein Multi Molekül Netzwerk deutlich komplexer. Dazu kommt die Entscheidung, nur die Ausgangsmoleküle zu definieren. Dabei kommt nur das ILP mit der Kantenwahrscheinlichkeit als Produkt gar nicht auf die erwartete Lösung. In beiden anderen Modellen ist die direkte Synthese von Benzol die erste Lösung mit Petrinetzzertifikat. Das ILP mit der Kantenwahrscheinlichkeit als Durchschnitt hatte trotzdem einige Lösungen, welche deutlich von der erwarteten Lösung abwichen und teilweise keine Kanten mit dieser teilten. Das ILP bei dem drei Knoten ausgewählt wurden, die in der Synthese vorkommen müssen war dabei noch effizienter. Die zweit beste Lösung bei diesem ILP ist ebenfalls eine realistische Möglichkeit unter den Reaktionsbedingungen, wenn gleich sie in der Kohlenstoffeffizienz geringer ist. Die Lösung würde eigentlich vier Butadien zum Start benötigen. Da bei den Reaktionen aber ein neues Butadien entsteht, sind die ILP Bedingungen aber erfüllt. Da Butadien aber als Startmolekül theoretisch unbegrenzt vorliegt, ist die Synthese trotzdem chemisch möglich. Das überschüssige Butadien kann zum Beginn der nächsten Synthese erneute verbraucht werden. Zur Verifizierung des Butadien Beispiels wurden NMR-unabhängige Werte verwendet. Die betrachtete Synthese von Benzol aus Butadien stellt demnach auch ohne die Wahrscheinlichkeiten die optimale Lösung dar, wenn das Zielmolekül festgelegt wird. Ohne Wahrscheinlichkeiten oder mit zufälligen Wahrscheinlichkeiten und einem nicht definierten Zielmolekül, gibt es jedoch entweder eine Lösung ohne Reaktionen oder eine Lösung mit zufälligen Zielmolekül. Auch hier resultiert die Verwendung der NMR-basierten Wahrscheinlichkeiten in einer zielgerichteteren Lösungsauswahl. \newline Auch die Synthese von Benzol aus Butadien zeigt, dass die in den NMR-Spektren enthaltenen Informationen eine Rekonstruktion der vorgegeben Reaktionen ermöglicht. Mehr als in den natürlich Auftretenden Synthesen muss angemerkt werden, dass die durch NMR-Spektren repräsentierten Reaktionen nicht auf in der Literatur vorgefundenen Synthesen oder im Labor gemessenen Spektren basiert.
\chapter{Zusammenfassung und Ausblick}
In dieser Masterarbeit wurde die Möglichkeit untersucht die Syntheseplanung und -analyse mittels NMR-Spektren zu automatisieren. Dabei wurden die charakteristischen Verschiebungen in $^{13}$C-NMR-Spektren verwendet, um die Wahrscheinlichkeit einzelner Moleküle und Reaktionen zu bestimmen. Diese Wahrscheinlichkeiten wurden über eine ILP-Berechnung optimiert. Noch öfter als $^{13}$C-NMR-Spektren in der organischen Chemie sind die $^{1}$H-NMR-Spektren. Diese haben zu den charakteristischen Verschiebungen noch zusätzliche Informationen durch Multiplettaufspaltungen. Da Wasserstoff im Gegensatz zu Kohlenstoffen als Protonen abgespalten werden können, kommt es vor allem bei Wasserstoff-Stickstoff und Wasserstoff-Sauerstoff Bindungen zu großen Schwankungen in der chemischen Verschiebung. Hinzu kommt, dass ORCA in der Berechnung der $^{1}$H-NMR-Spektren deutlich inkonstanter von den experimentellen Spektren abweicht. Zudem kommt es bei der Berechnung der Peakintensitäten und Aufspaltung zu größeren Fehlern, weshalb es für die verwendete Analyse nicht geeignet ist. Die Crosskorrelation bietet eine sehr einfache Methode zum Vergleich von NMR-Spektren. Da jedoch bei den $^{1}$H-NMR-Spektren die Multiplettaufspaltung oft mehr Informationen enthält, als nur Intensität und chemische Verschiebung, geht bei der Analyse eine zentrale Komponente verloren. Beim Vergleich zwischen Spektren der gleichen Substanz, ist die Crosskorrelation auch bei $^{1}$H-NMR-Spektren geeignet, da nur leichte Verschiebungen der Peaks zu erwarten sind. Wenn jedoch zwei verschiedene Substanzen verglichen werden, kann die Verschiebung schon größer sein, weshalb die Ähnlichkeit gering ist, auch wenn die Spektren als Ganzes betrachtet ähnlich sind. Für eine solche Analyse könnte ein Machine Learning Model trainiert werden \cite{nmrsimml}, welches diese Details berücksichtigt. Zum Training dieses Models müssten jedoch deutlich mehr Beispiele verwendet werden und der NMR-Vergleich müsste eine deutlich zentralere Rolle in dieser Arbeit einnehmen. Mehr Beispiele können zudem verwendet werden um den Schweratomeffekt in der NMR-Berechnung zu Quantifizieren, sowie allgemeine Fehler in der Verschiebung zu ermitteln und so den idealen Verschiebungswert zu ermitteln. Die Kombination beider Ein-Molekül-Reaktionen legt jedoch nahe, dass dieser Fehler nicht durch eine Verschiebung mit einer Konstante zu beschreiben ist. Die Lösungen des ILP erfüllen die Erwartungen. In der NMR-Spektroskopie ist es auch möglich zwei Substanzen in einem NMR-Spektrum abzubilden. Dabei kann der Vergleich der Intensität der zugeordneten Peaks bestimmt werden, welches Stoffmengenverhältnis beide Substanzen zueinander haben \cite{nmrquant}. Es ist also möglich anstelle von mehreren NMR-Spektren für eine Synthese, nur ein gemeinsames NMR-Spektrum zu bestimmen und auf Basis dieses Spektrums neben den vorliegenden Substanzen, auch deren relative Stoffmenge zu bestimmen. Sowohl die natürlichen Synthesen im Organismus, als auch die Olefin Metathese und Diels Alder Reaktion für Butadien, eignen sich als Reaktion in einem Topf. Dadurch könnten die Startmoleküle mit den Enzymen und Katalysatoren in eine Lösung gebracht werden und nach einer festen Zeit NMR-Spektren aufgenommen werden. Basierend auf diesen Spektren könnten die relativen Stoffmengen und basierend auf diesen die Gleichgewichtskonstanten für diese Reaktionen bestimmt werden. Zudem erlaubt eine solche Analyse die Bestimmung von Nebenprodukten, welche in dem bisherigen Ansatz nicht definiert wurden. Die bisherige Untersuchung eignet sich trotzdem als eine Demonstration der möglichen Kombination beider bisher getrennter Felder.
In dieser Masterarbeit wurde die Möglichkeit untersucht die Syntheseplanung und -analyse mittels NMR-Spektren zu automatisieren. Dabei wurden die charakteristischen Verschiebungen in $^{13}$C-NMR-Spektren verwendet, um die Wahrscheinlichkeit einzelner Moleküle und Reaktionen zu bestimmen. Diese Wahrscheinlichkeiten wurden über eine ILP-Berechnung optimiert. Noch öfter als $^{13}$C-NMR-Spektren in der organischen Chemie sind die $^{1}$H-NMR-Spektren. Diese haben zu den charakteristischen Verschiebungen noch zusätzliche Informationen durch Multiplettaufspaltungen. Da Wasserstoff im Gegensatz zu Kohlenstoffen als Protonen abgespalten werden können, kommt es vor allem bei Wasserstoff-Stickstoff und Wasserstoff-Sauerstoff Bindungen zu großen Schwankungen in der chemischen Verschiebung. Hinzu kommt, dass da Quantenchemischen Tool in der Berechnung der $^{1}$H-NMR-Spektren deutlich inkonstanter von den experimentellen Spektren abweicht. Zudem kommt es bei der Berechnung der Peakintensitäten und Aufspaltung zu größeren Fehlern, weshalb es für die verwendete Analyse nicht geeignet ist. Die Crosskorrelation bietet eine sehr einfache Methode zum Vergleich von NMR-Spektren. Da jedoch bei den $^{1}$H-NMR-Spektren die Multiplettaufspaltung oft mehr Informationen enthält, als nur Intensität und chemische Verschiebung, geht bei der Analyse eine zentrale Komponente verloren. Beim Vergleich zwischen Spektren der gleichen Substanz, ist die Crosskorrelation auch bei $^{1}$H-NMR-Spektren geeignet, da nur leichte Verschiebungen der Peaks zu erwarten sind. Wenn jedoch zwei verschiedene Substanzen verglichen werden, kann die Verschiebung schon größer sein, weshalb die Ähnlichkeit gering ist, auch wenn die Spektren als Ganzes betrachtet ähnlich sind. Für eine solche Analyse könnte ein Machine Learning Model trainiert werden \cite{nmrsimml}, welches diese Details berücksichtigt. Zum Training dieses Models müssten jedoch deutlich mehr Beispiele verwendet werden und der NMR-Vergleich müsste eine deutlich zentralere Rolle in dieser Arbeit einnehmen. Mehr Beispiele können zudem verwendet werden um den Schweratomeffekt in der NMR-Berechnung zu Quantifizieren, sowie allgemeine Fehler in der Verschiebung zu ermitteln und so den idealen Verschiebungswert zu ermitteln. Die Kombination beider Ein-Molekül-Reaktionen legt jedoch nahe, dass dieser Fehler nicht durch eine Verschiebung mit einer Konstante zu beschreiben ist. Die Lösungen des ILP erfüllen die Erwartungen. In der NMR-Spektroskopie ist es auch möglich zwei Substanzen in einem NMR-Spektrum abzubilden. Dabei kann der Vergleich der Intensität der zugeordneten Peaks bestimmt werden, welches Stoffmengenverhältnis beide Substanzen zueinander haben \cite{nmrquant}. Es ist also möglich anstelle von mehreren NMR-Spektren für eine Synthese, nur ein gemeinsames NMR-Spektrum zu bestimmen und auf Basis dieses Spektrums neben den vorliegenden Substanzen, auch deren relative Stoffmenge zu bestimmen. Sowohl die natürlichen Synthesen im Organismus, als auch die Olefin Metathese und Diels Alder Reaktion für Butadien, eignen sich als Reaktion in einem Topf. Dadurch könnten die Startmoleküle mit den Enzymen und Katalysatoren in eine Lösung gebracht werden und nach einer festen Zeit NMR-Spektren aufgenommen werden. Basierend auf diesen Spektren könnten die relativen Stoffmengen und basierend auf diesen die Gleichgewichtskonstanten für diese Reaktionen bestimmt werden. Zudem erlaubt eine solche Analyse die Bestimmung von Nebenprodukten, welche in dem bisherigen Ansatz nicht definiert wurden. Die bisherige Untersuchung eignet sich trotzdem als eine Demonstration der möglichen Kombination beider bisher getrennter Felder.
\chapter{Danksagung}
Ich möchte die Gelegenheit nutzen, mich herzlichst bei dem Arbeitskreis Chemieinformatik zu bedanken. Besonderer Dank gilt Daniel Merkle, der mcih sowohl tatkräftig bei dem Inhaltlichen unterstützt hat als auch durch seine große Begeisterung eine konstante Quelle der Motivation war. Ebenso danke ich Yuri Kolcak, Addie Jordon und Cassandra König für die beratende Expertise zu theoretischen und inhaltlichen Fragen. Auch Marcel Friedrichs hat mir besonders bei technischen Problemen unterstützt. Zuletzt danke ich Verena Uhlig und Nicole Schellenberg, für die organisatorischen Unterstützung und das sie Daniel erinnert haben, wenn meine Fragen in den vielen Aufgaben etwas untergegangen sind.
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\addcontentsline{toc}{chapter}{Quellenverzeichnis}
\renewcommand\bibname{Quellenverzeichnis}