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Report/Masterarbeit_Kilian_Seng.tex

@@ -820,7 +820,7 @@ Für alle Xanthinringe lässt sich sagen, dass ausschließlich die Protonen der
 			\end{center}
 		\end{table}
 		\begin{table}[htb]
-	\caption{Vergleich des von ORCA berechneten Spektrum für 1-Methylxanthin mit einem Literatur Spektrum \cite{manyxanthinesnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt 2.71 ppm.}
+			\caption{Vergleich des von ORCA berechneten Spektrum für 1-Methylxanthin mit einem Literatur Spektrum \cite{manyxanthinesnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt 2.39 ppm.}
 			\begin{center}
 				\begin{tabular}{ |c|c|c| } 
 					\label{tabel1xanthin}
@@ -951,7 +951,7 @@ Für alle Xanthinringe lässt sich sagen, dass ausschließlich die Protonen der
 			\end{center}
 		\end{table}
 		\newline
-Die Methylwasserstoff lassen sich dabei den Signalen um ca. 30 ppm zuordnen, wobei das 1-Methyl Signal mit 28.6 bis 30.18 bei ORCA und 26.7 bis 27.7 in den experimentellen Spektren den niedrigsten Wert aufweist. Die mittlere Verschiebung weißt das 3-Methylsignal mit 31.0 bis 32.1 in ORCA und 28.8 bis 29.7 in den experimentellen Spektren auf. Die größte Verschiebung ist dem 7-Methylsignal mit 36.7 bis 36.9 in ORCA und 32.9 bis 33.9 in den experimentellen Spektren zuzuordnen. Die Signale des Purinrings sind für den größten Teil konstant über alle Moleküle, wobei Xanthin mit 151.03 in ORCA zu 140.5 im Experiment eine besonders große Differenz aufweist. Die größten Unterschiede sind über alle Xanthin bei dem Kohlenstoff neben dem 7-Stickstoff. Über alle Moleküle gemittelt lässt sich bestimmen, dass die von ORCA ermittelten Spektren im Durchschnitt um 2.5 ppm nach oben verschoben sind.
+		Die Methylwasserstoff lassen sich dabei den Signalen um ca. 30 ppm zuordnen, wobei das 1-Methyl Signal mit 28.6 bis 30.18 bei ORCA und 26.7 bis 27.7 in den experimentellen Spektren den niedrigsten Wert aufweist. Die mittlere Verschiebung weißt das 3-Methylsignal mit 31.0 bis 32.1 in ORCA und 28.8 bis 29.7 in den experimentellen Spektren auf. Die größte Verschiebung ist dem 7-Methylsignal mit 36.7 bis 36.9 in ORCA und 32.9 bis 33.9 in den experimentellen Spektren zuzuordnen. Die Signale des Purinrings sind für den größten Teil konstant über alle Moleküle, wobei Xanthin mit 151.03 in ORCA zu 140.5 im Experiment eine besonders große Differenz aufweist. Die größten Unterschiede sind über alle Xanthine bei dem Kohlenstoff neben dem 7-Stickstoff. Über alle Moleküle gemittelt lässt sich bestimmen, dass die von ORCA ermittelten Spektren im Durchschnitt um 2.5 ppm nach oben verschoben sind.
 		\subsection{Vanillin und 3,4-Dihydroxyaldehyd}
 		Für 3-hydroxylierte Zwischenprodukte gilt, dass keine Kerne chemisch Äquivalent zueinander sind. Wenn nicht oder nur in der 4-Position hydroxyliert ist, sind jeweils die im Phenylrest gegenüberliegenden Wasserstoffe und Kohlenstoff zueinander chemisch Äquivalent. In einem $^{13}$C-NMR weisen also alle Kohlenstoffe in 3-hydroxilierten Moleküle ein eigenes Signal mit Intensität 1 auf. In nicht oder 4-hydroxylierten Molekülen verschmelzen jeweils zwei Signale zu insgesamt zwei Signalen mit Intensität 2. Die von ORCA berechneten NMR Spektren wurden den recherchierten Literaturspektren gegenübergestellt (Tabellen \ref{tabelzimt},\ref{tabelmcoum},\ref{tabelpcoum},\ref{tabelald},\ref{tabelcafac},\ref{tabel3ald},\ref{tabel4ald},\ref{tabel34ald}) und ihre Verschiebung zueinander bestimmt.
 		\begin{table}[htb]
@@ -974,7 +974,7 @@ Für 3-hydroxylierte Zwischenprodukte gilt, dass keine Kerne chemisch Äquivalen
 			\end{center}
 		\end{table}
 		\begin{table}[htb]
-	\caption{Vergleich des von ORCA berechneten Spektrum für m-Coumarsäure mit einem Literatur Spektrum \cite{mcoumnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt 3.51 ppm.}
+			\caption{Vergleich des von ORCA berechneten Spektrum für m-Coumarsäure mit einem Literatur Spektrum \cite{mcoumnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt 3.53 ppm.}
 			\begin{center}
 				\begin{tabular}{ |c|c|c|c| } 
 					\label{tabelmcoum}
@@ -995,7 +995,7 @@ Für 3-hydroxylierte Zwischenprodukte gilt, dass keine Kerne chemisch Äquivalen
 			\end{center}
 		\end{table}
 		\begin{table}[htb]
-	\caption{Vergleich des von ORCA berechneten Spektrum für p-Coumarsäure mit einem Literatur Spektrum \cite{pcoumnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt 2.35 ppm.}
+			\caption{Vergleich des von ORCA berechneten Spektrum für p-Coumarsäure mit einem Literatur Spektrum \cite{pcoumnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt 4.71 ppm.}
 			\begin{center}
 				\begin{tabular}{ |c|c|c|c| } 
 					\label{tabelpcoum}
@@ -1071,7 +1071,7 @@ Für 3-hydroxylierte Zwischenprodukte gilt, dass keine Kerne chemisch Äquivalen
 			\end{center}
 		\end{table}
 		\begin{table}[htb]
-	\caption{Vergleich des von ORCA berechneten Spektrum für 4-Hydroxybenzaldehyd mit einem Literatur Spektrum \cite{phydaldhnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt 3.348 ppm.}
+			\caption{Vergleich des von ORCA berechneten Spektrum für 4-Hydroxybenzaldehyd mit einem Literatur Spektrum \cite{phydaldhnmr}. Die Werte sind in ppm angegeben. Die durchschnittliche Differenz beträgt 3.35 ppm.}
 			\begin{center}
 				\begin{tabular}{ |c|c|c|c| } 
 					\label{tabel4ald}
@@ -1116,46 +1116,46 @@ In bisherigen Analysen zu der Genauigkeit von berechneten NMR-Spektren im Vergle
 		\subsection{Koffein}
 		Den Erwartungen entsprechend weißt das ORCA Spektrum von 7-Methylxanthin eine hohe Ähnlichkeit zu dem experimentellen Spektrum von 7-Methylxanthin auf. Das Spektrum von Paraxanthin ist jedoch noch etwas ähnlicher. Die Spektren von Theobromin haben im Vergleich dazu die größten Übereinstimmungen, wobei Koffein am zweit ähnlichsten ist. Allgemein scheint eine Identifikation des 7-Methylrest gut zu funktionieren, jedoch keine einfache Unterscheidung der Restlichen Methylgruppen möglich zu sein. Da in allen Molekülen das Xanthin-Grundgerüst vorliegt und die Addition einer Methylgruppe dieses nicht zu sehr verändert, haben alle Moleküle eine signifikante Ähnlichkeit zueinander (Tabelle \ref{nmrsimcoff}).
 		\begin{table}[htb]
-	\caption{Resultierende Wahrscheinlichkeiten beim Vergleich aller Zwischenprodukte der Koffeinsynthese, sowie Xanthin und Koffein mit den natürlichen Zwischenprodukten 7-Methyxanthin und Theobromin.}
+			\caption{Resultierende normalisierte Wahrscheinlichkeiten beim Vergleich aller Zwischenprodukte der Koffeinsynthese, sowie Xanthin und Koffein mit den natürlichen Zwischenprodukten 7-Methyxanthin und Theobromin.}
 			\begin{center}
 				\begin{tabular}{ |c|c|c| } 
 					\label{nmrsimcoff}
 					Molekül & 7-Methylxanthin & Theobromin\\
 					\hline
-			Xanthin & 0.12 & 0.25\\
+					Xanthin & 0.08 & 0.14\\
-			1-Methylxanthin & 0.18 & 0.16\\
+					1-Methylxanthin & 0.11 & 0.09\\
-			3-Methylxanthin & 0.12 & 0.2\\
+					3-Methylxanthin & 0.08 & 0.11\\
-			7-Methylxanthin & 0.25 & 0.21\\
+					7-Methylxanthin & 0.16 & 0.12\\
-			Theophylline & 0.18 & 0.16\\
+					Theophylline & 0.11 & 0.09\\
-			Paraxanthin & 0.3 & 0.18\\
+					Paraxanthin & 0.19 & 0.1\\
-			Theobromin & 0.1 & 0.31\\
+					Theobromin & 0.07 & 0.18\\
-			Koffein & 0.3 & 0.29\\
+					Koffein & 0.19 & 0.17\\
 					\hline
 				\end{tabular}
 			\end{center}
 		\end{table}
-
 		\subsection{Vanillin und 3,4-Dihydroxyaldehyd}
-Bei der Vanillin Synthese liegen die chemischen Verschiebungen des Grundgerüsts weiter auseinander, weshalb manche Moleküle, wie 3-Hydroxybenzaldehyd nur eine sehr geringe Ähnlichkeit zu den natürlich Zwischenprodukten aufweisen. p-Coumarsäure hat die größte Ähnlichkeit zu sowohl seinem eigenen experimentellen Spektrum, sowie zu dem von 4-Hydoxybenzaldehyd. Die zweitgrößte Ähnlichkeit zu dem experimentellen Spektrum von p-Coumarsäure hat Kaffeesäure. Bei dem experimentellen Spektrum von 4-Hydroxybenzaldehyd hat das richtige Molekül die zweit größte Ähnlichkeit (Tabelle \ref{nmrsimvani}).
+		Bei der Vanillin Synthese liegen die chemischen Verschiebungen des Grundgerüsts weiter auseinander, weshalb manche Moleküle, wie 3-Hydroxybenzaldehyd nur eine sehr geringe Ähnlichkeit zu den natürlich Zwischenprodukten aufweisen. p-Coumarsäure hat die größte Ähnlichkeit zu sowohl seinem eigenen experimentellen Spektrum, sowie zu dem von 4-Hydoxybenzaldehyd. Die zweitgrößte Ähnlichkeit zu dem experimentellen Spektrum von p-Coumarsäure hat Kaffeesäure. Bei dem experimentellen Spektrum von 4-Hydroxybenzaldehyd hat das richtige Molekül die zweit größte Ähnlichkeit. Kaffesäure hat eine genauso große Ähnlichkeit zu p-Coumarsäure wie 4-Hydroxybenzaldehyd (Tabelle \ref{nmrsimvani}). Im Vergleich zu den Xanthinen sind die Abweichungen der berechneten zu den experimentellen Spektren bei den Vanillevorprodukten deutlich weniger Konstant. So hat Kaffesäure mit 2.35 ppm die geringste Abweichung zwischen beiden zugehörigen Spektren. Trotzdem ist die Verschiebung beider Spektren nicht konstant und die Varianz der Werte ist deutlich größer als bei den Spektren der Xanthine, weshalb die nicht normalisierte Crosskorrelation allgemein geringer ausfällt. Das berechnete Spektrum von Kaffesäure hat dabei mit vielen Peaks eine Distanz unter 1.0 ppm zu Peaks in dem Literaturspektrum von p-Coumarsäure, weshalb der Überlapp größer als erwartet ausfällt. Die berechneten Spektren von p-Coumarsäure und 4-Hydroxybenzaldehyd haben weniger überlappende Spektren mit beiden Literaturspektren. Die Überlappenden Peaks sind aber die Spektren überlappen dabei jedoch mit den Peaks mit Intensität 2. Das berechnete Spektrum von p-Coumarsäure überlappt dabei mit beiden Intensität 2 Peaks im Literaturspektrum von 4-Hydroxybenzaldehyd. Da die Überlappenden Intensitäten multipliziert werden, wird dieser Überlapp stärker gewichtet. Allgemein haben alle para-hydroxylierten Phenylgruppen größeren Überlapp mit der p-Coumarsäure. Bei 4-Hydroxybenzaldehyd scheint der Überlapp größer bei Molekülen ohne meta-Hydroxygruppe zu sein.
 		\begin{table}[htb]
-	\caption{Resultierende Wahrscheinlichkeiten beim Vergleich aller Zwischenprodukte der Vanillesynthese mit den natürlichen Zwischenprodukten p-Coumarsäure und 4-Hydroxybenzaldehyd.}
+			\caption{Resultierende normalisierte Wahrscheinlichkeiten beim Vergleich aller Zwischenprodukte der Vanillesynthese mit den natürlichen Zwischenprodukten p-Coumarsäure und 4-Hydroxybenzaldehyd.}
 			\begin{center}
 				\begin{tabular}{ |c|c|c| } 
 					\label{nmrsimvani}
 					Molekül & p-Coumarsäure & 4-Hydroxybenzaldehyd\\
 					\hline
-			Zimtsäure & 0.09 & 0.17\\
+					Zimtsäure & 0.06 & 0.11\\
-			p-Coumarsäure & 0.38 & 0.44\\
+					p-Coumarsäure & 0.25 & 0.29\\
-			m-Coumarsäure & 0.12 & 0.12\\
+					m-Coumarsäure & 0.08 & 0.08\\
-			Benzaldehyd & 0.09 & 0.18\\
+					Benzaldehyd & 0.06 & 0.12\\
-			Kaffesäure & 0.34 & 0.15\\
+					Kaffesäure & 0.22 & 0.1\\
-			3-Hydroxybenzaldehyd & 0.02 & 0.03\\
+					3-Hydroxybenzaldehyd & 0.01 & 0.02\\
-			4-Hydroxybenzaldehyd & 0.34 & 0.26\\
+					4-Hydroxybenzaldehyd & 0.22 & 0.17\\
-			3,4-Dihydroxybenzaldehyd & 0.17 & 0.17\\
+					3,4-Dihydroxybenzaldehyd & 0.11 & 0.11\\
 					\hline
 				\end{tabular}
 			\end{center}
 		\end{table}
+		
 		\section{ILP: Ein-Molekül-Reaktionen}
 		Der Hypergraph der komplett explorierten Synthese wurde an Gurobi übergeben und um eine Kante die in das Ausgangsprodukt hineinfließt und aus dem Zielmolekül herausfließt erweitert. Die Wahrscheinlichkeiten wurden als konstante Werte $p_{i,e}$ den Kanten $e$ des Hypergraphen zugeordnet. Die Kante 4 von Zimtsäure zu Benzaldehyd hat also die Wahrscheinlichkeit $p_{1,4} = 0.09$ das diese Reaktion dem ersten Referenzspektrum mit p-Coumarsöure entspricht. Die Wahrscheinlichkeit wurde der Kante zugeordnet, welche in den Knoten fließt.
 		Für jede Kante werden vier ganzzahlige Variablen $x_{e}$, $b_{e}$, $n_{1,e}$ und $n_{2,e}$ definiert. Die Variable $b_{e}$ ist dabei eine Wahrheitsvariable, die definiert ob eine Kante verwendet wird. Die Variable $x_{e}$ beschreibt wie oft die selbe Kante verwendet wird. Die Variablen $n_{1,e}$ und $n_{2,e}$ sind ebenfalls Wahrheitsvariablen und legen fest, welche zwei Reaktionen den Referenz NMR-Spektren entsprechen und deswegen zu der Zielfunktion da zuzählen. Dabei ist $n_{1,e}$ die Zuordnungsvariable zu dem ersten Referenz NMR-Spektrum mit 7-Methylxanthin oder p-Coumarsäure und $n_{2,e}$ die Zuordnungsvariable zu dem zweiten Referenz NMR-Spektrum mit 3,7-Methylxanthin oder 4-Hydroxybenzaldehyd.
@@ -1285,8 +1285,9 @@ Die beste gefundene Lösung ist für die Kanten 1, 2, 6, 13 und 14 jeweils ein f
 				\end{tabular}
 			\end{center}
 		\end{table}
+		Dabei ist jedoch anzumerken, dass die Lösung des ILP für das erste Moleküle 4-Hydroxybenzaldehyd und für das zweite Molekül p-Coumarsäure gewählt hat. Die Zuordnung erfolgte also genau anders herum. Zudem ist davon auszugehen, dass die zweitbeste Lösung genau den selben Wert Zielwert aufweist.
 		\section{Fazit: Ein-Molekül-Reaktionen}
-Bei den bisher betrachteten Ein-Molekül-Reaktionen wurde immer nur ein festgelegtes Startmolekül in das System gegeben. Dieses Startmolekül wurde nach Transformationsregeln variiert, wobei jedoch nach dem natürlichen Vorbild auch genau ein Zielmolekül synthetisiert werden sollte. In dem Koffein Beispiel gab es dabei keine Enantiomere oder E/Z-Isomere. In dem Vanille Beispiel gab es keine Enatiomere. Es gab mit Zimtsäure, Coumarsäure und Kaffesäure zwar E/Z-Isomere, welche aber durch die natürliche Vorgabe von E-Zimtsäure bereits vorgegeben waren. Außerdem entstande keine neue Doppelbindung mit einem E/Z-Isomer durch Graphtransformation. Der Schluss von dem Graphen auf eine Geometrie war deswegen immer eindeutig. \newline Für die Synthesen waren immer genau drei Reaktionen nötig, welche mittels des ILP nur bezüglich ihrer Reihenfolge variiert werden konnte. Das Problem ließe sich daher ebenfalls durch die einfache Addition zweier Moleküle entlang eines ausgewählten Pfades lösen. Der Raum möglicher Lösungen ist mit 6 pro Beispiel stark begrenzt. Trotzdem eigneten sich beide Beispiele mit der natürlich auftretenden Selektivität der Reihenfolge, der guten Differenzierbarkeit der NMR-Spektren und Kompaktheit der Synthese als Graphtransformationsregeln als Demonstration des Konzeptes.
+		Bei den bisher betrachteten Ein-Molekül-Reaktionen wurde immer nur ein festgelegtes Startmolekül in das System gegeben. Dieses Startmolekül wurde nach Transformationsregeln variiert, wobei jedoch nach dem natürlichen Vorbild auch genau ein Zielmolekül synthetisiert werden sollte. In dem Koffein Beispiel gab es dabei keine Enantiomere oder E/Z-Isomere. In dem Vanille Beispiel gab es keine Enatiomere. Es gab mit Zimtsäure, Coumarsäure und Kaffesäure zwar E/Z-Isomere, welche aber durch die natürliche Vorgabe von E-Zimtsäure bereits vorgegeben waren. Außerdem entstand keine neue Doppelbindung mit einem E/Z-Isomer durch Graphtransformation. Der Schluss von dem Graphen auf eine Geometrie war deswegen immer eindeutig. \newline Die Berechnung der NMR Spektren war trotzdem fehleranfällig. Dabei konnten bestimmte Molekülveränderungen besser in dem NMR-Berechnungstool abgebildet werden. Eine Methylierung erzeugte dabei nur eine geringe Veränderung im Xanthingrundgerüst, weshalb die Zuordnung vor allem in dem Signal der Methylgruppe lag. Die Hydroxylierung und Oxidierung zum Aldehyd resultierten in deutlichen Veränderungen der Phenylgruppe, weshalb das Grundgerüst selber verändert wurde. \newline Für die Synthesen waren immer genau drei Reaktionen nötig, welche mittels des ILP nur bezüglich ihrer Reihenfolge variiert werden konnte. Das Problem ließe sich daher ebenfalls durch die einfache Addition zweier Moleküle entlang eines ausgewählten Pfades lösen. Der Raum möglicher Lösungen ist mit 6 pro Hypergraph stark begrenzt. Trotzdem eigneten sich beide Beispiele mit der natürlich auftretenden Selektivität der Reihenfolge, der guten Differenzierbarkeit der NMR-Spektren und Kompaktheit der Synthese als Graphtransformationsregeln als Demonstration des Konzeptes. \newline Für ausgewählte Literaturspektren von nicht in der natürlichen Synthese erwarteten Molekülen wurden ebenfalls die Crossskorrelationen mit den berechneten Spektren ermittelt. Dabei konnte ebenfalls eine erhöhte Korrelation mit dem zugehörigen berechneten Spektrum bestimmt werden. Das ILP konnte dabei den neuen Syntheseplan ebenfalls zuverlässig zuordnen. Die Auswahl eines Syntheseplans basierend auf der Ähnlichkeit von NMR-Spektren ist daher gerechtfertigt und stellt eine Verbesserung gegenüber der Auswahl ohne selbige dar.
 		\section{Multi-Molekül-Reaktionen}
 		Um die Grenzen der Möglichkeiten des ILP weiter auszureizen werden im Folgenden Reaktionen, die ebenfalls mit einfachen Reaktionsregeln ein hochvernetztes Reaktionsnetzwerk erzeugen betrachtet.
 		\section{Olefin Metathese und Diels Alder}
@@ -1441,12 +1442,12 @@ Die Variablen unterliegen den Beschränkungen, dass:
 			\item $\sum_{e} n_{3,e} = 1$
 			\item wenn die größte Wahrscheinlichkeit einer nicht ausgehenden Kante $p_{max,e} = 0$ ist, wird diese stattdessen auf $p_{max,e} = 0.0001$ gesetzt um einen Wertfehler zu verhindern
 		\end{itemize}
-Unter diesen Beschränkungen soll ein Pfad durch den Hypergraphen bestimmt werden, welcher die drei Wahrscheinlichsten Kanten für die drei Referenzspektren auswählt dabei möglichst wenige unwahrscheinliche Kanten beinhaltet. Die ausgehenden Kanten sind nicht in die Zielfunktion eingeflossen (Gleichung \ref{objectivebutadien}).
+		Unter diesen Beschränkungen soll ein Pfad durch den Hypergraphen bestimmt werden, welcher die drei Wahrscheinlichsten Kanten für die drei Referenzspektren auswählt dabei möglichst wenige unwahrscheinliche Kanten beinhaltet. Es ist nicht üblich, Kanten mit einer Wahrscheinlichkeit $p_{max,e} = 0.00$ auf $p_{max,e} = 0.0001$ zu setzen, da die Wahl des Wertes das Ergebnis beeinflussen kann. In dem ILP Model ist es sehr restriktiv Kanten mit einer Wahrscheinlichkeit von $p_{max,e} = 0.00$ komplett zu verbieten, da die Differenz zu Kanten mit Wahrscheinlichkeit $p_{max,e} = 0.01$ nicht groß ist, jedoch $p_{max,e} = 0.00$ ausgeschlossen wird. Ein Ansatz der diese Entscheidung umgeht ist die Auswahl von Zielknoten (Kapitel \ref{nodechoice}). Die ausgehenden Kanten sind nicht in die Zielfunktion eingeflossen (Gleichung \ref{objectivebutadien}).
 		\begin{equation} \label{objectivebutadien}
 			max Obj = \sum_{e} 1000 \times (p_{1,e} \times n_{1,e} + p_{2,e} \times n_{2,e} + p_{3,e} \times n_{3,e}) \newline - \frac{x_{e}}{ max(p_{1,e}, p_{2,e}, p_{3,e})}
 		\end{equation}
 		Für beide Kantenwahrscheinlichkeitsdefinitionen wurden jeweils die 10 besten Lösungen gesucht.
-\subsubsection{Knoten Auswahl}
+		\subsubsection{Knoten Auswahl}\label{nodechoice}
 		Ein Ansatz der unabhängig von der Auswahl der Kantenwahrscheinlichkeitsberechnung ist, aus den NMR-Spektren Zielmoleküle zu wählen und einen Pfad zu finden, der diese synthetisiert. Dafür wurde jedem Molekül $v$ die Wahrscheinlichkeit $p_{i,v}$ direkt zugeordnet. Für jede Kante des Hypergraphen werden zwei Variablen $x_{e}$ und $b_{e}$ definiert. Die Variable $b_{e}$ ist dabei eine Wahrheitsvariable, die definiert ob eine Kante verwendet wird. Die Variable $x_{e}$ beschreibt wie oft die selbe Kante verwendet wird. Für jeden Knoten des Hypergraphen werden drei Variablen $n_{1,e}$, $n_{2,e}$ und $n_{3,e}$ definiert. Diese drei Variablen sind ebenfalls Wahrheitsvariablen und legen fest, welche drei Moleküle den drei Referenzspektren entsprechen. Dabei ist $n_{1,e}$ die Zuordnungsvariable zu dem ersten  Referenz NMR-Spektrum mit Hexatrien und Ethylen, $n_{2,e}$ die Zuordnungsvariable zu dem zweiten Referenz NMR-Spektrum mit Octatetraen und Ethylen und $n_{3,e}$ die Zuordnungsvariable zum dritten Referenz  NMR-Spektrum mit Benzol und Ethylen.
 		Die Variablen unterliegen den Beschränkungen, dass:
 		\begin{itemize}
@@ -1467,7 +1468,7 @@ Dabei soll die Wahrscheinlichkeit der ausgewählten Moleküle maximiert werden (
 		\begin{equation} \label{objspecmain}
 			\sum_{v}\sum_{i} n_{i,v} \times p_{i,v}
 		\end{equation}
-Wenn es mehrere Lösungen gibt, die den gleichen Wert für die Zielfunktion $z$ haben, werden diese erst danach sortiert, welche Lösung die geringste Anzahl an Reaktionen hat (Gleichung \ref{objspecsec}) und bei der gleichen Anzahl an Reaktionen, nach dem geringsten flow (Gleichung \ref{objtrd}).
+		Wenn es mehrere Lösungen gibt, die den gleichen Wert für die Zielfunktion $z$ haben, werden diese erst danach sortiert, welche Lösung die geringste Anzahl an Reaktionen hat (Gleichung \ref{objspecsec}) und bei der gleichen Anzahl an Reaktionen, nach dem geringsten flow (Gleichung \ref{objspectrd}).
 		\begin{equation} \label{objspecsec}
 			\sum_{e} b_{e}
 		\end{equation}
@@ -1558,10 +1559,10 @@ Diese Lösung entspricht der erwarteten Synthese von Benzol aus Butadien (Abb. \
 		\subsubsection{Knoten Auswahl}
 		Beide Lösungen der Knotenauswahlmethode erfüllen ein Petrinetzzertifikat. 
 		\section{Fazit: Multi-Molekül-Reaktionen}
-Im Vergleich zu einem kleinen Netzwerk mit Festgelegten Start- und Zielmolekülen, ist die Formulierung der Zielfunktionen und Einschränkungen für ein Multi Molekül Netzwerk deutlich komplexer. Dazu kommt die Entscheidung, nur die Ausgangsmoleküle zu definieren. Dabei kommt nur das ILP mit der Kantenwahrscheinlichkeit als Produkt gar nicht auf die erwartete Lösung. In beiden anderen Modellen ist die direkte Synthese von Benzol die erste Lösung mit Petrinetzzertifikat. Das ILP mit der Kantenwahrscheinlichkeit als Durchschnitt hatte trotzdem einige Lösungen, welche deutlich von der erwarteten Lösung abwichen und teilweise keine Kanten mit dieser teilten.  Das ILP bei dem drei Knoten ausgewählt wurden, die in der Synthese vorkommen müssen war dabei noch effizienter. Die zweit beste Lösung bei diesem ILP ist ebenfalls eine realistische Möglichkeit unter den Reaktionsbedingungen, wenn gleich sie in der Kohlenstoffeffizienz geringer ist. Die Lösung würde eigentlich vier Butadien zum Start benötigen. Da bei den Reaktionen aber ein neues Butadien entsteht, sind die ILP Bedingungen aber erfüllt. Da Butadien aber als Startmolekül theoretisch unbegrenzt vorliegt, ist die Synthese trotzdem chemisch möglich. Das überschüssige Butadien kann zum Beginn der nächsten Synthese erneute verbraucht werden.
+		Im Vergleich zu einem kleinen Netzwerk mit Festgelegten Start- und Zielmolekülen, ist die Formulierung der Zielfunktionen und Einschränkungen für ein Multi Molekül Netzwerk deutlich komplexer. Dazu kommt die Entscheidung, nur die Ausgangsmoleküle zu definieren. Dabei kommt nur das ILP mit der Kantenwahrscheinlichkeit als Produkt gar nicht auf die erwartete Lösung. In beiden anderen Modellen ist die direkte Synthese von Benzol die erste Lösung mit Petrinetzzertifikat. Das ILP mit der Kantenwahrscheinlichkeit als Durchschnitt hatte trotzdem einige Lösungen, welche deutlich von der erwarteten Lösung abwichen und teilweise keine Kanten mit dieser teilten.  Das ILP bei dem drei Knoten ausgewählt wurden, die in der Synthese vorkommen müssen war dabei noch effizienter. Die zweit beste Lösung bei diesem ILP ist ebenfalls eine realistische Möglichkeit unter den Reaktionsbedingungen, wenn gleich sie in der Kohlenstoffeffizienz geringer ist. Die Lösung würde eigentlich vier Butadien zum Start benötigen. Da bei den Reaktionen aber ein neues Butadien entsteht, sind die ILP Bedingungen aber erfüllt. Da Butadien aber als Startmolekül theoretisch unbegrenzt vorliegt, ist die Synthese trotzdem chemisch möglich. Das überschüssige Butadien kann zum Beginn der nächsten Synthese erneute verbraucht werden. Zur Verifizierung des Butadien Beispiels wurden NMR-unabhängige Werte verwendet. Die betrachtete Synthese von Benzol aus Butadien stellt demnach auch ohne die Wahrscheinlichkeiten die optimale Lösung dar, wenn das Zielmolekül festgelegt wird. Ohne Wahrscheinlichkeiten oder mit zufälligen Wahrscheinlichkeiten und einem nicht definierten Zielmolekül, gibt es jedoch entweder eine Lösung ohne Reaktionen oder eine Lösung mit zufälligen Zielmolekül. Auch hier resultiert die Verwendung der NMR-basierten Wahrscheinlichkeiten in einer zielgerichteteren Lösungsauswahl.
 		
 		\chapter{Zusammenfassung und Ausblick}
-In dieser Masterarbeit wurde die Möglichkeit untersucht die Syntheseplanung und -analyse mittels NMR-Spektren zu automatisieren. Dabei wurden die charakteristischen Verschiebungen in $^{13}$C-NMR-Spektren verwendet, um die Wahrscheinlichkeit einzelner Moleküle und Reaktionen zu bestimmen. Diese Wahrscheinlichkeiten wurden über eine ILP-Berechnung optimiert. Noch öfter als $^{13}$C-NMR-Spektren in der organischen Chemie sind die $^{1}$H-NMR-Spektren. Diese haben zu den charakteristischen Verschiebungen noch zusätzliche Informationen durch Multiplettaufspaltungen. Da Wasserstoff im Gegensatz zu Kohlenstoffen als Protonen abgespalten werden können, kommt es vor allem bei Wasserstoff-Stickstoff und Wasserstoff-Sauerstoff Bindungen zu großen Schwankungen in der chemischen Verschiebung. Hinzu kommt, dass ORCA in der Berechnung der $^{1}$H-NMR-Spektren deutlich inkonstanter von den experimentellen Spektren abweicht. Zudem kommt es bei der Berechnung der Peakintensitäten und Aufspaltung zu größeren Fehlern, weshalb es für die verwendete Analyse nicht geeignet ist. Die Crosskorrelation bietet eine sehr einfache Methode zum Vergleich von NMR-Spektren. Da jedoch bei den $^{1}$H-NMR-Spektren die Multiplettaufspaltung oft mehr Informationen enthält, als nur Intensität und chemische Verschiebung, geht bei der Analyse eine zentrale Komponente verloren. Beim Vergleich zwischen Spektren der gleichen Substanz, ist die Crosskorrelation auch bei $^{1}$H-NMR-Spektren geeignet, da nur leichte Verschiebungen der Peaks zu erwarten sind. Wenn jedoch zwei verschiedene Substanzen verglichen werden, kann die Verschiebung schon größer sein, weshalb die Ähnlichkeit gering ist, auch wenn die Spektren als Ganzes betrachtet ähnlich sind. Für eine solche Analyse könnte ein Machine Learning Model trainiert werden \cite{nmrsimml},  welches diese Details berücksichtigt. Zum Training dieses Models müssten jedoch deutlich mehr Beispiele verwendet werden und der NMR-Vergleich müsste eine deutlich zentralere Rolle in dieser Arbeit einnehmen. Die Lösungen des ILP erfüllen die Erwartungen. In der NMR-Spektroskopie ist es auch möglich zwei Substanzen in einem NMR-Spektrum abzubilden. Dabei kann der Vergleich der Intensität der zugeordneten Peaks bestimmt werden, welches Stoffmengenverhältnis beide Substanzen zueinander haben \cite{nmrquant}. Es ist also möglich anstelle von mehreren NMR-Spektren für eine Synthese, nur ein gemeinsames NMR-Spektrum zu bestimmen und auf Basis dieses Spektrums neben den vorliegenden Substanzen, auch deren relative Stoffmenge zu bestimmen. Sowohl die natürlichen Synthesen im Organismus, als auch die Olefin Metathese und Diels Alder Reaktion für Butadien, eignen sich als Reaktion in einem Topf. Dadurch könnten die Startmoleküle mit den Enzymen und Katalysatoren in eine Lösung gebracht werden und nach einer festen Zeit NMR-Spektren aufgenommen werden. Basierend auf diesen Spektren könnten die relativen Stoffmengen und basierend auf diesen die Gleichgewichtskonstanten für diese Reaktionen bestimmt werden. Zudem erlaubt eine solche Analyse die Bestimmung von Nebenprodukten, welche in dem bisherigen Ansatz nicht definiert wurden. Die bisherige Untersuchung eignet sich trotzdem als eine Demonstration der möglichen Kombination beider bisher getrennter Felder.
+		In dieser Masterarbeit wurde die Möglichkeit untersucht die Syntheseplanung und -analyse mittels NMR-Spektren zu automatisieren. Dabei wurden die charakteristischen Verschiebungen in $^{13}$C-NMR-Spektren verwendet, um die Wahrscheinlichkeit einzelner Moleküle und Reaktionen zu bestimmen. Diese Wahrscheinlichkeiten wurden über eine ILP-Berechnung optimiert. Noch öfter als $^{13}$C-NMR-Spektren in der organischen Chemie sind die $^{1}$H-NMR-Spektren. Diese haben zu den charakteristischen Verschiebungen noch zusätzliche Informationen durch Multiplettaufspaltungen. Da Wasserstoff im Gegensatz zu Kohlenstoffen als Protonen abgespalten werden können, kommt es vor allem bei Wasserstoff-Stickstoff und Wasserstoff-Sauerstoff Bindungen zu großen Schwankungen in der chemischen Verschiebung. Hinzu kommt, dass ORCA in der Berechnung der $^{1}$H-NMR-Spektren deutlich inkonstanter von den experimentellen Spektren abweicht. Zudem kommt es bei der Berechnung der Peakintensitäten und Aufspaltung zu größeren Fehlern, weshalb es für die verwendete Analyse nicht geeignet ist. Die Crosskorrelation bietet eine sehr einfache Methode zum Vergleich von NMR-Spektren. Da jedoch bei den $^{1}$H-NMR-Spektren die Multiplettaufspaltung oft mehr Informationen enthält, als nur Intensität und chemische Verschiebung, geht bei der Analyse eine zentrale Komponente verloren. Beim Vergleich zwischen Spektren der gleichen Substanz, ist die Crosskorrelation auch bei $^{1}$H-NMR-Spektren geeignet, da nur leichte Verschiebungen der Peaks zu erwarten sind. Wenn jedoch zwei verschiedene Substanzen verglichen werden, kann die Verschiebung schon größer sein, weshalb die Ähnlichkeit gering ist, auch wenn die Spektren als Ganzes betrachtet ähnlich sind. Für eine solche Analyse könnte ein Machine Learning Model trainiert werden \cite{nmrsimml},  welches diese Details berücksichtigt. Zum Training dieses Models müssten jedoch deutlich mehr Beispiele verwendet werden und der NMR-Vergleich müsste eine deutlich zentralere Rolle in dieser Arbeit einnehmen. Mehr Beispiele können zudem verwendet werden um den Schweratomeffekt in der NMR-Berechnung zu Quantifizieren, sowie allgemeine Fehler in der Verschiebung zu ermitteln und so den idealen Verschiebungswert zu ermitteln. Die Kombination beider Ein-Molekül-Reaktionen legt jedoch nahe, dass dieser Fehler nicht durch eine Verschiebung mit einer Konstante zu beschreiben ist. Die Lösungen des ILP erfüllen die Erwartungen. In der NMR-Spektroskopie ist es auch möglich zwei Substanzen in einem NMR-Spektrum abzubilden. Dabei kann der Vergleich der Intensität der zugeordneten Peaks bestimmt werden, welches Stoffmengenverhältnis beide Substanzen zueinander haben \cite{nmrquant}. Es ist also möglich anstelle von mehreren NMR-Spektren für eine Synthese, nur ein gemeinsames NMR-Spektrum zu bestimmen und auf Basis dieses Spektrums neben den vorliegenden Substanzen, auch deren relative Stoffmenge zu bestimmen. Sowohl die natürlichen Synthesen im Organismus, als auch die Olefin Metathese und Diels Alder Reaktion für Butadien, eignen sich als Reaktion in einem Topf. Dadurch könnten die Startmoleküle mit den Enzymen und Katalysatoren in eine Lösung gebracht werden und nach einer festen Zeit NMR-Spektren aufgenommen werden. Basierend auf diesen Spektren könnten die relativen Stoffmengen und basierend auf diesen die Gleichgewichtskonstanten für diese Reaktionen bestimmt werden. Zudem erlaubt eine solche Analyse die Bestimmung von Nebenprodukten, welche in dem bisherigen Ansatz nicht definiert wurden. Die bisherige Untersuchung eignet sich trotzdem als eine Demonstration der möglichen Kombination beider bisher getrennter Felder.
 		
 		\chapter{Danksagung}